手術(shù)治療

分離型腦起搏器——經(jīng)顱電磁刺激術(shù)（TMES）由內(nèi)電極、外電極、導(dǎo)線和脈沖發(fā)生儀四部分組成。

一、內(nèi)電極（磁場(chǎng)電極）內(nèi)電極由極強(qiáng)的磁性材料組成，通過(guò)頭皮微創(chuàng)切口在顱骨上打磨一個(gè)空間植入其內(nèi)，直徑6-11mm，高度（h）根據(jù)顱骨厚度不同一般3-7mm不等，數(shù)量（M）根據(jù)頭顱面積計(jì)算一般植入5-12個(gè)不等。 內(nèi)電極有兩個(gè)功能

1、導(dǎo)電 正常人體顱骨皮質(zhì)含鈣量高電阻值大，外加電流很難導(dǎo)入顱內(nèi)，植入內(nèi)電極之后皮質(zhì)去除電阻減少，外加電流容易通過(guò)。

2、實(shí)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激 內(nèi)電極磁場(chǎng)強(qiáng)度約為1000-4000GS，這樣多個(gè)磁場(chǎng)內(nèi)電極的合理分布，使整個(gè)頭顱的任何部位都充滿磁場(chǎng)，全面實(shí)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激。

二、外電極 外電極不在體內(nèi)，需要治療時(shí)固定在頭皮上，頭皮本身就是導(dǎo)體，這樣外電極通過(guò)頭皮與內(nèi)電極相連，把脈沖發(fā)生儀發(fā)出的脈沖電通過(guò)導(dǎo)線→外電極→頭皮→內(nèi)電極→顱內(nèi)，實(shí)現(xiàn)經(jīng)顱電刺激。

三、導(dǎo)線 導(dǎo)線一端聯(lián)接脈沖發(fā)生儀輸出端，一端連接外電極。

四、脈沖發(fā)生儀 脈沖發(fā)生儀能發(fā)放一定強(qiáng)度和頻率的脈沖電，強(qiáng)度和頻率根據(jù)其病情需要可調(diào)。

為什么稱之為經(jīng)顱電磁刺激術(shù)（TMES）呢？它是相對(duì)于DBS而言的。DBS由內(nèi)電極、導(dǎo)線和脈沖發(fā)生儀三部分組成。這三部分是連在一起不能分離的，都需要植入體內(nèi)。脈沖發(fā)生儀植入胸大肌內(nèi)，導(dǎo)線沿皮下上行，在顱骨上開個(gè)洞，導(dǎo)線進(jìn)入顱內(nèi)，導(dǎo)線末端的一對(duì)內(nèi)電極固定在特定部位，實(shí)現(xiàn)局部電刺激。這是一個(gè)大膽而創(chuàng)新的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，當(dāng)然也存在不足，第一安裝手術(shù)難度大，要開顱，副作用和風(fēng)險(xiǎn)大；第二植入體內(nèi)的材料要求高，價(jià)格昂貴；第三植入體內(nèi)的脈沖發(fā)生儀電能耗盡，每隔2-3年要更換一次，增加風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療費(fèi)用；第四只能實(shí)現(xiàn)局部單純刺激。而TMES內(nèi)電極和導(dǎo)線、脈沖發(fā)生儀是分離的，安裝手術(shù)簡(jiǎn)單，僅微創(chuàng)手術(shù)將內(nèi)電極植入顱骨即可，不開顱、風(fēng)險(xiǎn)小，脈沖發(fā)生儀在體外充電，方便安全醫(yī)療費(fèi)用僅為DBS的十分之一。更重要的是TMES實(shí)現(xiàn)了經(jīng)顱磁和電雙重刺激，所以臨床效果更好，治療的病種更加廣泛。

藥物治療

1.PD早期治療PD早期黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)存留的DA神經(jīng)元可代償?shù)卦黾覦A合成推薦采用理療（按摩水療）和體育療法（關(guān)節(jié)活動(dòng)、步行、平衡及語(yǔ)言鍛煉面部表情肌操練）等健康搜索，爭(zhēng)取患者家屬配合，鼓勵(lì)患者多主動(dòng)運(yùn)動(dòng)健康搜索，盡量推遲藥物治療時(shí)間。若疾病影響患者日常生活和工作健康搜索需藥物治療。

2.藥物治療PD目前仍以藥物治療為主，恢復(fù)紋狀體DA與Ach遞質(zhì)系統(tǒng)平衡勱應(yīng)用抗膽堿能和改善DA遞質(zhì)功能藥物，改善癥狀火罐網(wǎng)不能阻止病情發(fā)展勱

用藥原則：①?gòu)男┝块_始健康搜索，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；②治療方案?jìng)€(gè)體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型和程度就業(yè)情況、藥物價(jià)格和經(jīng)濟(jì)承受能力等選擇藥物；③不應(yīng)盲目加用藥物，不宜突然停藥，需終生服用；④PD藥物治療復(fù)雜勱，近年來(lái)推出勱的輔助藥物DR激動(dòng)藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶等健康搜索，與復(fù)方多巴合用可增強(qiáng)療效減輕癥狀波動(dòng)降低復(fù)方多巴劑量，單獨(dú)使用療效不理想，應(yīng)權(quán)衡利弊，適當(dāng)選擇聯(lián)合用藥勱。

（1）抗膽堿能藥健康搜索：對(duì)震顫和強(qiáng)直有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差適于震顫明顯年齡較輕患者。常用安坦1～2mg口服，3次/d；開馬君2.5mg口服，3次/d，逐漸增至20～30mg/d其他如苯甲托品環(huán)戊丙醇安克痙等，作用與安坦相似副作用包括口干、視物模糊、便秘和排尿困難健康搜索嚴(yán)重者有幻覺(jué)妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用健康搜索可影響記憶功能，老年患者慎用勱。

（2）金剛烷胺（amantadine）健康搜索：促進(jìn)DA在神經(jīng)末梢釋放健康搜索，阻止再攝取并有抗膽堿能作用，勱是谷氨酸拮抗藥勱可能有神經(jīng)保護(hù)作用，可輕度改善少動(dòng)、強(qiáng)直和震顫等火罐網(wǎng)早期可單獨(dú)或與安坦合用。起始劑量50mg，2～3次/d1周后增至100mg次/d一般健康搜索不超過(guò)300mg/d老年人健康搜索不超過(guò)200mg/d藥效可維持?jǐn)?shù)月至1年副作用較少如不安、意識(shí)模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫和心律失常等健康搜索，腎功能火罐網(wǎng)不全、癲癇嚴(yán)重胃潰瘍和肝病患者慎用健康搜索哺乳期婦女禁用勱。

（（5）單胺氧化酶抑制劑：抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解增加腦內(nèi)DA含量健康搜索合用復(fù)方左旋多巴有協(xié)同作用火罐網(wǎng)減少左旋多巴約1/4用量勱，延緩開關(guān)現(xiàn)象，有神經(jīng)保護(hù)作用勱常用思吉寧即丙炔苯丙胺，宜早、午服用傍晚服用可引起失眠。副作用有口干胃納少和體位性低血壓等，胃潰瘍患者慎用勱。亦系MAO-B抑制劑勱目前臨床應(yīng)用報(bào)道不多勱

（7）興奮性氨基酸（EAA）受體拮抗藥及釋放抑制劑：EAA可損害黑質(zhì)細(xì)胞，抑制劑有神經(jīng)保護(hù)作用，可增強(qiáng)L-dopa作用勱。但目前尚無(wú)臨床有效治療的報(bào)道

（8）鐵螯合劑：PD患者黑質(zhì)Fe2+濃度明顯增加，鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2+濃度，減少氧化反應(yīng)火罐網(wǎng)。目前常用21-氨基類固醇可通過(guò)血腦屏障與Fe2+結(jié)合健康搜索，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有保護(hù)效應(yīng)。

（9）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元發(fā)育分化及存活起重要作用健康搜索，選擇性作用于DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有助于PD防治。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子皮生長(zhǎng)因子睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中腦DA能神經(jīng)元特異性強(qiáng)

（10）中藥或針灸對(duì)PD治療有一定的輔佐作用勱，需與西藥合用勱，單用療效健康搜索不理想。

5.康復(fù)治療對(duì)患者進(jìn)行語(yǔ)言、進(jìn)食行走及各種日常生活訓(xùn)練和指導(dǎo)，對(duì)改善生活質(zhì)量十分重要。晚期臥床者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理減少并發(fā)癥發(fā)生火罐網(wǎng)?？祻?fù)包括語(yǔ)音語(yǔ)調(diào)訓(xùn)練，面肌鍛煉，手部四肢及軀干鍛煉松弛呼吸肌鍛煉步態(tài)及平衡鍛煉姿勢(shì)恢復(fù)鍛煉等。

表達(dá)載體的選擇

1．病毒載體 是將病毒基因組中某一處切除，由外源性基因代替，將外源基因?qū)肷窠?jīng)系統(tǒng)內(nèi)。常用的病毒載體有：

⑴ 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體 為單鏈RNA病毒，除人類免疫缺陷病毒外均可整合到宿主細(xì)胞的染色體上。由于神經(jīng)元為有絲分裂后期細(xì)胞，RV轉(zhuǎn)染神經(jīng)元受到限制。 ⑵ 單純皰疹病毒載體 為DNA病毒。HSV能感染包括神經(jīng)元在內(nèi)的多種細(xì)胞，為神經(jīng)疾病基因治療的有效載體。但有潛在的神經(jīng)毒性，轉(zhuǎn)基因表達(dá)不穩(wěn)定及滴度不高等缺點(diǎn)，也有一定的危險(xiǎn)性和較高的致瘤性。⑶ 腺病毒載體 Ad可用于靜息期及分裂期細(xì)胞，高表達(dá)，轉(zhuǎn)染率高，無(wú)原癌基因活性，神經(jīng)毒性低等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)為：表達(dá)短暫，有致病性，可引起宿主免疫反應(yīng)，有產(chǎn)生插入性突變的危險(xiǎn)。 ⑷ 腺相關(guān)病毒載體 安全性好，所有病毒致病基因去除，能轉(zhuǎn)染非分裂期細(xì)胞，表達(dá)穩(wěn)定，是目前基因治療PD中應(yīng)用最多的病毒載體。但可插入的DNA片段小，有產(chǎn)生插入性突變的危險(xiǎn)，對(duì)基因組的情況可控性差。

2．非病毒載體 陽(yáng)離子脂質(zhì)體由表面帶正電荷的雙層脂質(zhì)分子組成，能與帶負(fù)電荷的DNA、RNA等多種陰離子物質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體，可以通過(guò)細(xì)胞膜把目的基因移入細(xì)胞內(nèi)，使目的基因表達(dá)。提高了轉(zhuǎn)染率，又可以選擇多種目的基因聯(lián)合表達(dá)，既能加強(qiáng)對(duì)目的基因表達(dá)的調(diào)控，也避免了免疫反應(yīng)和細(xì)胞毒性。

三 目的基因?qū)敕?/strong>將外源目的基因高效導(dǎo)入靶細(xì)胞是基因治療的重要步驟。真核細(xì)胞一般都能自動(dòng)吸納進(jìn)外源DNA，但須借助各種方法提高導(dǎo)入效率。把外源基因?qū)氚屑?xì)胞的方法有兩大類：①理化方法：如DNA－磷酸鈣共沉淀法、DEAE葡聚糖介導(dǎo)法、電穿孔法、脂質(zhì)體介導(dǎo)法、顯微注射及顆粒轟擊法等；②生物學(xué)方法：主要是利用載有外源基因的復(fù)制缺陷病毒感染靶細(xì)胞。