概述

本品是治療陰莖勃起功能障礙（ED）的口服藥。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種 對環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。 作用機(jī)制：陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮（NO） 的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內(nèi)平滑 肌松弛，血液充盈。

⒈藥效學(xué) 西地那非對陰莖勃起反應(yīng)的作用：西地那非（Sildenafil，Viagra,萬艾可） 是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達(dá)，而在其它 組織中（包括血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼?。?，表達(dá)低下。西地那非通過選擇性 抑制PDE5，增強(qiáng)一氧化氮(NO)－cGMP途徑，升高cGMP水平而導(dǎo)致陰莖海綿體平滑 肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非 劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時，但反應(yīng)較2小時時弱。 西地那非對心肌的反應(yīng)：不論正?；虿∽兊男呐K傳導(dǎo)組織、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、 淋巴組織中均不存在PDE5,因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接 影響心肌收縮功能。

西地那非對心臟參數(shù)的影響：正常男性志愿者單劑口服西地那非100mg，未發(fā)生 有臨床意義的心電圖改變。8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan－Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下， 分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結(jié)果：靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張壓 較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別 平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志愿者單劑口服西 地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運(yùn)動時上述的血流動力學(xué)應(yīng)答仍 存在。

西地那非對血壓的反應(yīng)：健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致臥位血壓 下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥后1-2小時血壓下降最明顯，服藥后8小時與 安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和 血藥濃度無關(guān)。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和 硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應(yīng)用西地那非的嚴(yán)格禁忌證。西地那非對血壓的最大作 用發(fā)生在約給藥后1小時，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值 濃度時，性活動可能誘發(fā)心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般4 小時內(nèi)血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長時間 的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時內(nèi)（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心臟 學(xué)院和美國心臟學(xué)會已明確指出24小時內(nèi)使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。 西地那非對視覺的影響：研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對 視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異常。 無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實(shí)驗(yàn)中，本 品增強(qiáng)硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那 非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。

健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動力和形態(tài)未受影響。

藥代動力學(xué)

西地那非口服后吸收迅速，絕對生物利用度約40%。其藥代動力學(xué)參數(shù)在推薦劑 量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似，細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP450 3A4）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450） 的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導(dǎo)致西地那非血漿水平升高。 西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約4小時?？崭?fàn)顟B(tài)給予25～100mg時，約1小時內(nèi)達(dá)最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基 代謝產(chǎn)物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強(qiáng)度約為50%，蛋白結(jié)合率為96%。在總西 地那非最大血漿濃度時，游離西地那非Cmax是22ng/ml?？诜蜢o脈給藥后，西地那 非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。

特殊人群的藥代動力學(xué)：老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志愿者（18－45歲）約高40%。

腎功能不全：有輕度（肌酐清除率等于50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等于 30-49ml/分）腎損害的志愿受試者單劑口服西地那非50mg的藥代動力學(xué)沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。

肝功能不全：肝硬變（Child-Pugh 分級A級和B級）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。 因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。

適用于治療陰莖勃起功能障礙（ED）

偉哥的發(fā)現(xiàn)

每日科學(xué)——威斯康星-麥迪遜大學(xué)的研究者本月報道，本為輝瑞公司研制用于治療冠心病的藥物（后經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明對冠心病的治療效用并不大）---西地那非可以通過刺激正好位于大腦下的一個結(jié)構(gòu)——垂體后葉——該結(jié)構(gòu)通過對神經(jīng)信號的反映調(diào)節(jié)激素水平，增加縮宮素的釋放。

神奇的藍(lán)色藥片-偉哥這個發(fā)現(xiàn)第一次顯示了為什么像偉哥這一類勃起功能障礙藥物在增加性器官血流時還對生理有一定影響，這就是偉哥的新作用，署名研究者M(jìn)eyer Jackson說，他是威斯康星-麥迪遜大學(xué)藥物及公共健康學(xué)院的生理學(xué)教授。

有時被稱為“愛情激素”或“擁抱反應(yīng)物”的縮宮素在社交以及生育包括促進(jìn)子宮收縮以及分娩方面有著數(shù)個重要作用。它在高潮時也被釋放并且同性覺醒相關(guān)。

縮宮素的釋放被一種作用類似剎車的酶所控制，抑制神經(jīng)細(xì)胞的興奮就可以減少激素釋放。同一種酶，5型磷酸二酯酶也通過收縮血管壁平滑肌減少血流。

Jackson解釋說，在兩種情況下，西地那非均可抑制這種酶發(fā)揮其“剎車”作用。在血管中，松弛平滑肌細(xì)胞可以增加血流量，這種作用可以糾正勃起功能障礙，在垂體中細(xì)胞的反應(yīng)性被加強(qiáng)。“同樣的刺激將導(dǎo)致更多的（縮宮素）釋放。”他說，“我想這是個在挑選5型磷酸二酯酶抑制劑是否有其他作用時被遺漏的角落，”這些藥物包括偉哥、愛立達(dá)和希愛力。

這個新報告于8月9日在網(wǎng)上更新并且成為了《生理學(xué)》雜志的下一個話題。在這個試驗(yàn)中，科學(xué)家們測量了鼠垂體接受神經(jīng)沖動后縮宮素的釋放量。當(dāng)對垂體使用西地那非時，釋放的縮宮素的量是不使用時的3倍。

雖然他認(rèn)為他的發(fā)現(xiàn)中沒有任何同偉哥使用相關(guān)的安全性問題，他也不認(rèn)為他的發(fā)現(xiàn)給其他的作用以及新的潛在治療方向提供了支持。“我們的研究提出的一大問題是，是否西地那非可以（像對大腦那樣）促進(jìn)神經(jīng)末梢縮宮素的釋放。”他說。在腦中向下丘腦提供縮宮素的細(xì)胞被稱作視丘下部，這一部分也向大腦提供激素。

雖然西地那非對這些通道的作用仍不為人知，其他研究者的工作已經(jīng)顯示腦中的縮宮素敏感細(xì)胞同控制勃起反應(yīng)的神經(jīng)元相關(guān)，指出了偉哥及其同類產(chǎn)品可能通過多種通道起作用。

這個著名的藍(lán)色小藥片還有著其他的作用。縮宮素同強(qiáng)大的社交能力是有關(guān)的，并且最近西地那非被證實(shí)可以增強(qiáng)倉鼠調(diào)整其生物鐘以適應(yīng)人造時差的能力。“這是很多沒有辦法解釋的問題中的一個，” Jackson說，“但是它增加了治療勃起障礙藥物除治療勃起障礙之外其他問題的可能性。”