本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。

抗病毒活性

在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50 的中位值是0.26μM(范圍0.01至0.059μM),而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類免疫缺陷（HIV）無臨床相關(guān)活性（EC50 >10μM）。

每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當(dāng)于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平（病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法）長(zhǎng)達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生耐藥相關(guān)性的變化。

耐藥性

體外研究

在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異，都會(huì)造成對(duì)恩替卡韋的顯型敏感受性降低更多（>70倍。）

臨床研究

核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達(dá)到<300拷貝/mL。HbeAg陽性（AI463022研究，n=219）或HbeAg陰性（AI463027研究，n=211）的核苷類藥特初治患者在治療48周后，基因型分析結(jié)果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈（HBV DNA從最低上升1個(gè)log10），但沒有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。

拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達(dá)到<300拷貝/ml。對(duì)血清HBV DNA在可測(cè)出水平的病人進(jìn)行基因型分析，結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異（rtL180M和/或rtM204/1）的病人中，有7%（13/189）的病人在48周出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點(diǎn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之發(fā)生了病毒學(xué)反彈（HBV DNA從最低點(diǎn)上≥1個(gè)log10），多數(shù)病人在48周后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。