郭雁賓 女 主任醫(yī)師,首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院、首都醫(yī)科衛(wèi)生大學(xué)附屬第九臨床醫(yī)學(xué)院教授。
抗病毒治療首先病人要有病毒復(fù)制,比如小三陽的病人DNA陰性不用抗病毒治療。
第一個條件就是有病毒復(fù)制,第二個,轉(zhuǎn)氨酶至少要高到兩倍以上,中國乙肝治療指南里面指出,轉(zhuǎn)氨酶要至少兩倍以上,這樣轉(zhuǎn)氨酶效果比較好。轉(zhuǎn)氨酶越高,自己的免疫功能調(diào)動的越好,乙型肝炎感染以后病人自己的免疫功能要清除病毒,如果在轉(zhuǎn)氨酶正常的時候,病毒效果不好,轉(zhuǎn)氨酶越高,抗病毒效果越好。臨床上有一個錯誤的概念,病人轉(zhuǎn)氨酶一高就要用一些壓酶的藥,這樣是錯誤的。乙肝防治指南,如果用核苷類物轉(zhuǎn)氨酶沒有說要多少倍以上,如果用干擾素類就10倍以下。干擾素還有提高免疫的作用,如果有些病人比較重,用了干擾素以后出現(xiàn)黃疸。
恩替卡韋這種新上市的藥做了臨床實驗,轉(zhuǎn)氨酶在1.2倍,也就是轉(zhuǎn)氨酶50以上的病人也曾經(jīng)進行抗病毒治療,效果也是不錯的。如果病人轉(zhuǎn)氨酶不太高,不到兩倍的水平,又需要抗病毒,有兩個方法。第一個方法,可以用一些免疫刺激劑使病人的轉(zhuǎn)氨酶升高,達(dá)到抗病毒的基線。第二個方法,可以使用一下恩替卡韋,有臨床資料證明是有效的。
對于慢性攜帶者來說,要半年、最長一年一次,如果不抗病毒治療,有些病人也不用藥,但是要定期復(fù)查,如果是慢性肝炎的病人,曾經(jīng)有過轉(zhuǎn)氨酶高,就要定期到醫(yī)院復(fù)查。病毒性肝炎是比較長期的疾病,會經(jīng)常拖著你。在轉(zhuǎn)氨酶升高的時候,要及時抓住時機,效果比較好。
大家非常重視乙型肝炎的肝功,這里面有兩方面。一方面因為肝功是比較普及的,我們?nèi)魏我粋€地區(qū)任何一個縣醫(yī)院都可以查,但是光看乙型肝炎的轉(zhuǎn)氨酶高低是不行的,除了這個以外必須要看看病人到底有沒有乙型肝炎的病毒復(fù)制活躍,一個是兩對半e抗原是不是陽性,第二要查DNA是不是陽性。DNA比e抗原更能反映病毒的活躍程度。如果在進行抗病毒的過程當(dāng)中,抗病毒的時候頭三個月每個月檢查一次,如果是攜帶者,至少半年要查一次。
干擾素的作用機制是多途徑的,除了能夠通過產(chǎn)生抗病毒蛋白,影響乙型肝炎病毒的復(fù)制水平以外,還可以提高病人的免疫功能,它的作用機制是多方面的。而核苷類似物主要是抑制病毒的DNA,途徑比較少。從這一點來說,最近有一些臨床觀察或相關(guān)少量的報道,有些病人吃了博路定或者吃了拉米夫定以后也有轉(zhuǎn)氨酶升高的跡象,有人推測核苷類似物是否有一定的提高免疫力的作用,但需要實驗進一步證明。
干擾素的療程比較固定,一般一年,最多一年半。干擾素血清轉(zhuǎn)換率比較高,一年的血清轉(zhuǎn)換率30%-50%,用得好的可以達(dá)到60%-70%,大三陽變成小三陽。但是干擾素又有不足的地方,不太方便,老得肌肉注射,短效隔日一次,毒副作用比較大,用完之后有感冒癥狀,還有些病人引起血小板下降,還有其它的毒副作用,各個系統(tǒng)可能都有牽連,長期應(yīng)用病人有脫發(fā)、食欲不振、惡心,影響病人的生活質(zhì)量。
核苷類似物的優(yōu)點,DNA轉(zhuǎn)陰特別快,用干擾素不會三個月DNA就轉(zhuǎn)陰,而用核苷類似物作用于酶,這種情況DNA轉(zhuǎn)得非???。轉(zhuǎn)氨酶下降的比干擾素快,干擾素用的時候有些病人可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高。核苷類似物特別方便,每天就吃一片,無論是博路定還是拉米夫定。缺點核苷類似物雖然口服方便,但是E抗原血清轉(zhuǎn)換率比較低。拉米夫定有比較突出的不足,變異率高。一年10%幾,兩年發(fā)生變異30%多,三年百分之六七十。變異之后需要改換其它的藥物,還有一個比較重的病人,肝臟儲備能力比較差的病人如果用了拉米夫定,有可能出現(xiàn)反跳衰竭。博路定這方面比拉米夫定低,最新資料證明,兩年的變異率是0。核苷類似物的療程不太固定,至少是三年。一年半左右血清轉(zhuǎn)換,過了一年半還要鞏固,乙肝防治指南是半年,一般的病人服一年,這樣就兩年本,一般要和病人交代,要用核苷類似物至少療程要兩年以上到三年。防治指南說不少于一年,一年要停藥絕對達(dá)不到血清轉(zhuǎn)換的目的。
擇抗病毒藥首先要看病人的感染來源,每個病人都能夠問出感染來源。
如果是母嬰傳播的患者初次抗病毒,單用干擾素,根據(jù)三四十年國外對干擾素,當(dāng)時主要是短效干擾素的大劑量、小劑量、長療程、短療程,兒童成人的研究,兒童生下來就被感染,單一選干擾素效果不太好。到底選擇哪個藥,要根據(jù)幾點。第一點轉(zhuǎn)氨酶升高的水平,如果轉(zhuǎn)氨酶升得不是特別高,比較低的時候不是母嬰傳播,可以先選干擾素類的。干擾素的優(yōu)點是一年內(nèi)的血清轉(zhuǎn)換率比核苷類物要高,可以先用干擾素試一試,如果轉(zhuǎn)氨酶兩倍到五倍,甚至五倍以上,選擇干擾素和核苷類物都是可以的??共《镜哪繕?biāo)是三步走,第一步DNA轉(zhuǎn)陰,現(xiàn)在的三個藥拉米夫定、恩替卡韋、阿地福威都可以使DNA轉(zhuǎn)陰,但是達(dá)到第二步達(dá)到e抗原的轉(zhuǎn)陰,第三步是e抗體的轉(zhuǎn)陽,讓大三陽變成小三陽,這種情況下不能馬上停藥,核苷類物要堅持至少半年。我個人經(jīng)驗至少要堅持一年,這樣停藥以后反跳的幾率越低。
這種情況要根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的高低,根據(jù)病原來源,根據(jù)病人是慢性肝炎還是肝硬化,適度應(yīng)用。到底選哪個藥要根據(jù)病人感染來源,當(dāng)時轉(zhuǎn)氨酶的高低,病人的肝臟儲備能力大小,是診斷慢性肝炎還是肝硬化,還要根據(jù)病人的經(jīng)濟承受能力,根據(jù)病人既往治療的經(jīng)驗,由醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>
這是中國乙肝治療指南所有專家的共識,也是多少年的臨床科研觀察得出的結(jié)論。
因為乙型肝炎是病毒性疾病,非常通俗的道理,比如說你得了細(xì)菌性肺炎,這時候發(fā)高燒,可以給病人用維生素治療一部分,但是更重要的治療要用抗菌藥物治療像青霉素或者其它的抗生素,因為它的病根是細(xì)菌。病毒性肝炎是病毒性疾病,它的疾病所以能夠發(fā)展,可以變成慢性肝炎,可以變成肝硬化甚至肝癌,起動的誘引是病毒,就跟剛才說細(xì)菌性肺炎要抗菌一樣,病毒性疾病肯定要抗病毒。把病毒清除了,病人的疾病就停止發(fā)展了,所以這是第一步,抗病毒是關(guān)鍵。
第二,很多文獻資料證明,病人所以變成肝炎后肝硬化,和肝細(xì)胞癌和病毒的載量有正相關(guān)性,病毒載量越高,轉(zhuǎn)變成肝硬化和肝細(xì)胞癌的幾率越高。
第三,應(yīng)用了抗病毒治療以后,很多臨床實驗可以證明應(yīng)用抗病毒治療的效果可以達(dá)到減少肝硬化發(fā)生的比例,減少肝癌發(fā)生的比例,影響病毒性肝炎痊愈后的效果。一個是臺灣的隊列研究,有四萬多病人進行了研究,在臺灣的七個地區(qū)進行。從四萬多人群當(dāng)中觀察了11年,從3851例慢性乙型肝炎病毒攜帶病毒感染者中進行追蹤,最后發(fā)現(xiàn)病毒的載量和肝癌的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性。海門地區(qū)也做過同樣類似的流行病調(diào)查研究,尤其證明DNA的定量高低和愈后有關(guān),所以抗病毒是關(guān)鍵。
第四,雖然乙型肝炎抗病毒是長期的,乙型肝炎病毒性疾病都是比較頑固的,但是我們有很多新藥出來了,抗病毒的效果還是不錯的。一類是干擾素類,一類是核苷類核物,希望將來有蛋白酶抑制劑,像治療艾滋病一樣有很多新的方法。有了抗病毒的時機,轉(zhuǎn)氨酶升高到兩倍以上,一定要抓住時機,不要使勁用壓酶的藥讓轉(zhuǎn)氨酶下去,每次轉(zhuǎn)氨酶升高一次,你的肝臟就要受到損傷,就要有一部分纖維化。多年積累,最后肝臟變硬就是肝硬化,抗病毒是關(guān)鍵,至少有這四個理由。
一.幾組數(shù)字:
1.博路定最初所做的抗病毒體外實驗證明:博路定的抗乙型肝炎病毒的效果是賀普丁的1555倍,是賀維力的1611倍。
2.博路定治療HBeAg陽性患者,2年HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換率為31%,與普通干擾素1年的效果相似。
3.實驗證明:初始治療使用博路定,2年時的耐藥發(fā)生率為<1%;但對于已經(jīng)發(fā)生YMDD變異者的耐藥菌株,耐藥率的1年發(fā)生率為5.8%。
4.初始用博路定治療,即使發(fā)生耐藥,其藥物敏感性比基線(非耐藥株的敏感性)下降7倍;而如果是賀普丁已經(jīng)耐藥的菌株,再發(fā)生了博路定耐藥,與敏感株比,則敏感性要下降63倍,也就是說:在賀普丁耐藥的患者,服用博路定要比初始治療采用了博路定而發(fā)生耐藥的,對藥物的敏感性會下降9倍。
5.對賀普丁耐藥株,應(yīng)用博路定,藥物敏感性下降8—31倍,但還是比賀維力強50倍。
6.對于初始治療的患者,博路定服用半年,HBV-DNA降低的效果相當(dāng)于賀普丁服用2年的效果。
二.博路定的特點和應(yīng)用適應(yīng)癥總結(jié):
1.是一種高效、安全的新一代核苷類抗病毒藥物。
2.突出的優(yōu)勢在于有研究證明其應(yīng)用2年,耐藥發(fā)生率為0%。
3.乙型肝炎進行抗病毒治療目前所要達(dá)到的,也能夠達(dá)到的最終目的是E K抗原的血清轉(zhuǎn)換。而前兩部,即HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰和E抗原的陰轉(zhuǎn)是為E抗原的血清轉(zhuǎn)換做好了準(zhǔn)備。博路定能夠較快地完成HBV-DNA的陰轉(zhuǎn),這就有可能使E抗原較早消失,使E抗原的血清轉(zhuǎn)換較早完成。
4.博路定對于ALT>40U/L,但<80UL/L者可以開始抗病毒治療,這就擴大了初試抗病毒的人群。但是有一點要了解,那就是,E抗原血清轉(zhuǎn)換率的高低是與其它核苷類似物一樣,也與ALT的基礎(chǔ)水平有關(guān)。
5.就使用博路定而言,初試治療療效優(yōu)于發(fā)生變異后的治療,有條件者最好在初試治療時采用。
6.博路定可以選擇的適應(yīng)癥為:
⑴由于價位較高,可以適用于有經(jīng)濟承受能力者的慢性乙型肝炎初始抗病毒治療。
⑵用于ALT在正常值2倍以下,有病毒復(fù)制,又迫切要求進行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者。
⑶由于價位較高,可以適用于有經(jīng)濟承受能力者的慢性乙型肝炎應(yīng)用賀普丁后發(fā)生YMDD變異者的抗病毒治療。
⑷適用于HBV-DNA病毒載量較高者或者難治性慢性乙型肝炎(如母嬰傳播、父系傳播者)
⑸適用于重型肝炎,有病毒復(fù)制,病情危機,需要盡早控制乙型肝炎病毒復(fù)制,以搶救生命者。
⑹適用于乙型肝炎病情已經(jīng)進展為肝炎肝硬化,甚至失代償期,需要長期應(yīng)用甚至終身服用抗病毒藥物,又有一定的經(jīng)濟承受能力者(也可以用賀維力)。
⑺不適用于慢性HBV攜帶者。
三.應(yīng)用注意事項:
1.需要空腹服用,可以在早飯前2小時或晚飯后2小時服。但更容易執(zhí)行的是晚飯后2小時,此點需與患者交代清楚。
2.在博路定的藥物說明書中,提到了關(guān)于博路定在小白鼠實驗中,可以致癌的情況,如此寫,是國外公司對藥物說明書的明確要求,是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度。但是,在動物實驗中,小白鼠和大白鼠應(yīng)用的藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/d)的42倍和35倍。而且,此種陽性結(jié)果,根據(jù)ICH[關(guān)于致癌試驗劑量選擇的指導(dǎo)原則]判定,不能被認(rèn)為會給人體帶來相關(guān)的危險。
3.對于賀普丁耐藥者換用博路定可以不必將兩個藥重疊,停用賀普丁后立即換為博路定即可。
四.個人抗對病毒藥物應(yīng)用的幾點建議:
1.抗病毒一定要選擇:
⑴ 適當(dāng)?shù)臅r機:
① 攜帶者不宜使用目前世界上公認(rèn)的抗病毒藥物兩大類中任何一類(干擾素和核苷類似物),除非給患者做了肝組織學(xué)檢查,證明其病理改變在S2(炎癥分級)以上。
② 當(dāng)患者ALT很高時,例如在400U/L以上,不要用很多降酶的藥物迫使ALT下降后,再抗病毒,而是要知道,此時最好的抗病毒時機已經(jīng)到來,要盡早地實行抗病毒治療,因為即使不給任何治療,ALT也可能很快地就下降了,病人可能又一次失去了抗病毒治療的好時機。
③ 對于慢性肝炎患者,如果ALT總在正常1倍以上,達(dá)不到2倍波動,可以用免疫刺激劑(IL-2、日達(dá)仙、基肽、胸腺五肽等)使ALT升高,但對兩類患者(肝炎病情較重,已經(jīng)向肝硬化發(fā)展,肝臟儲備能力很差者,或者ALT一直居高不下的青年高酶型)患者要小心。
⑵ 適當(dāng)?shù)牟∪耍ㄒㄟ^流行病學(xué)調(diào)查推測感染來源、是否高危人群、對目前疾病輕重及將來可能的發(fā)展進行定位,推測其發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的可能和是否正在自身發(fā)血清轉(zhuǎn)換,還是病毒已經(jīng)變異)。
⑶ 合適的藥物:非母嬰傳播、ALT水平低的首選干擾素;HBeAg陰性者首選核苷類類似物;病情已達(dá)肝硬化者需要長期治療的需選不宜發(fā)生變異的藥物。也就是要遵循3R(Right time、Right patient、Right drug)原則。
2.要想達(dá)到慢性乙型肝炎抗病毒治療的最終目的,必須調(diào)動機體自身的免疫功能。除非患者ALT已經(jīng)升高至正常值5倍以上,否則必須加用免疫增強劑。
3.不主張聯(lián)合用藥,但對有些患者可以采取序貫治療的原則
4.要堅持長期用藥的觀點,而且此觀點在開始給患者進行抗病毒治療時,就需要讓患者了解,以求取得患者的主動配合。據(jù)我個人的經(jīng)驗,要達(dá)到E抗原的血清轉(zhuǎn)換,如果選用核苷類似物,起碼要需1年半的時間才能完成,況且,發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后,還要堅持服藥至少1年,停藥前,還要進行準(zhǔn)備,如此就需要大約3年的時間了。