藥代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)過(guò)程：長(zhǎng)春堿在消化道內(nèi)吸收不規(guī)律，故不用口服給藥，靜脈注射后數(shù)分鐘即離開(kāi)血液，在1小時(shí)內(nèi)絕大部分集中在肝臟；長(zhǎng)春花的生物堿主要由肝臟排至膽道系統(tǒng)而進(jìn)入腸道，只有5%出現(xiàn)在尿中。

藥理作用

1.抗腫瘤作用 從長(zhǎng)春花植物中分離出的生物堿，多具抗腫瘤作用，其中以長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿最有價(jià)值，己應(yīng)用于臨床。兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)極相似，但抗瘤譜不盡相同，兩藥間無(wú)交叉抗藥性。長(zhǎng)春堿主要用于何杰金氏病、絨毛膜癌(對(duì)氨甲喋呤已產(chǎn)生抗藥者，則需用較大劑量)；此外，對(duì)淋巴肉瘤、蕈樣霉菌病(Mycosisfungoides)、白血病、橫紋肌軟骨瘤、黑色素瘤、精母細(xì)胞瘤、畸胎瘤、星形細(xì)胞瘤、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤、癌(胸、肺、口腔、胃、結(jié)腸、直腸、卵巢、頸部、子宮、膀胱、腎等部位)等的抗腫瘤作用還需進(jìn)一步肯定。

這些生物堿能降低脫氧核糖核酸與核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)胞有絲分裂，使中止于中期，表現(xiàn)為細(xì)胞毒(對(duì)正常骨髓、毛囊上皮均有抑制作用，使白細(xì)胞降低，脫發(fā)；但對(duì)紅細(xì)胞、口腔和胃腸道粘膜、部分肝切除大鼠的肝再生則無(wú)影響)。

長(zhǎng)春堿的作用如一個(gè)陽(yáng)離子與多種蛋白產(chǎn)生沉淀，與Ca++相似。國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)春花總堿的一部分Ac-875，用20-40mg/kg對(duì)小鼠艾氏腹水癌及腹水型肝癌均有明顯抑制作用，用10mg/kg對(duì)大鼠腹水型吉田肉瘤也有較好的療效。長(zhǎng)春堿對(duì)艾氏腹水癌細(xì)胞本身無(wú)破壞作用，但能延長(zhǎng)小鼠壽命。

2.降壓作用 總堿靜脈注射，對(duì)麻醉貓、兔均有降壓作用，血壓下降速度快，與蘿芙木總堿制劑的緩慢降壓不同，且在降壓同時(shí)伴有呼吸加深，幅度變大現(xiàn)象;切斷迷走神經(jīng)或用阿托品不影響其降壓效果。從長(zhǎng)春花中分離得針狀或小棒狀無(wú)色生物堿結(jié)晶、靜脈注射1.5-4mg/kg，對(duì)麻醉貓、犬、兔等均有顯著降壓作用，降壓持續(xù)約1小時(shí)后才恢復(fù)或接近原來(lái)水平；劑量大于4mg/kg時(shí)，血壓下降劇烈可致死亡，無(wú)快速耐受現(xiàn)象，用阻斷腹主動(dòng)脈血流，引起急性腎原性高血壓，生物堿不但能取消其l壓作用，并且能使血壓降至原水平之下?？倝A還有擴(kuò)張冠狀血管的作用(屬于解痙性神經(jīng)節(jié)阻斷劑)。

3.降血糖作用 國(guó)外民間用長(zhǎng)春花葉及全植物治療糖尿病，從長(zhǎng)春花中分離出Vindoline、Leurosine、Lochnerine、Catharanthine、Tetrahydroalstonine、Vindolinine均有不同程度的降血糖作用，開(kāi)始較緩慢，但較持久。葉的水提取物對(duì)正常及四氧嘧啶引起糖尿病的兔、狗亦能降低血糖。

4.利尿作用 Vindolinine等對(duì)鹽水負(fù)荷的大鼠有利尿作用。

5.其他作用 總堿對(duì)離體子宮與腸管無(wú)興奮作用，大劑量對(duì)離體心臟有抑制作用，國(guó)外介紹子宮出血時(shí)可作止血?jiǎng)?，其根可作流產(chǎn)用。其所有生物堿部分均有不同程度的抗菌作用。蘇聯(lián)產(chǎn)Vinca分鐘orL.中提得的Vinca分鐘具有降壓作用，不表現(xiàn)鎮(zhèn)靜，對(duì)子宮、腸管平滑肌有興奮作用。從VincaerectaRgl.EtSchmach中提得的Ervamidine具有鎮(zhèn)靜、降壓作用，并表現(xiàn)中樞性肌肉松弛，Vincarin有顯著的鎮(zhèn)靜作用。

中藥化學(xué)成分從長(zhǎng)春花中已經(jīng)分離得到的吲哚類生物堿有70余種，如長(zhǎng)春堿（vinblastine,vicaleukoblastine），長(zhǎng)春新堿（vincristine leurocristine），洛柯定堿（lochneridine），洛柯辛堿（lochnericine），去乙酰文朵尼定堿（catharosine）[1]，長(zhǎng)春花堿 （catharanthine）[2]，長(zhǎng)春尼定（vindorosine），洛柯寧堿（lochneri-nine），四氫蛇根堿（tetrahydroserpentine）[3] ，異長(zhǎng)春堿（leurosidine即vinrosidine）[4]，環(huán)氧長(zhǎng)春堿（leurosine即vinleurosine），洛柯堿（lochnerine），四氫鴨腳木堿（tetrahydroalstonine）[5]，西特斯日欽堿（sitsirikine），二氫西特斯日欽堿（dihydrositsirikine），異西特斯日欽堿（isositsirikine）[6]，去羥長(zhǎng)春堿（isoleusosine），長(zhǎng)春米辛堿（vincamicine），卡擦任堿（catharine），長(zhǎng)春尼辛（vindolicine）[7]，長(zhǎng)春尼寧二氫氯化物（vindolinine-2HCl），白飯樹(shù)堿（virosine）[8]，洛柯繞文堿（lochrovine），派利米文堿（perimivine），長(zhǎng)春考靈（vin-coline），洛柯繞定堿（lochrovidine），洛柯繞辛堿（lochrovicine），長(zhǎng)春尼定堿（vincolidine），長(zhǎng)春尼寧（vindolinine）[9]，蛇根堿（serpen-tine）[10]，留繞西文堿（leurosivine），繞維定堿（rovidine），二氫長(zhǎng)春尼寧（dihydrovindolinine），冠狗牙花定堿（coronaridine）[11]等。又含肌醇（inositol），琥珀酸（succinic acid），黃酮類化合物[12], 斷馬錢子酸（secologanic acid）和四乙酰斷馬錢子甙（secolog-anoside）[13]。長(zhǎng)春花胺（catharanthamine）[14]，2’-羥基長(zhǎng)春堿（leu-rocolombine，即2′－ydroxyvincaleukoblastine）[15]。根含生物堿：帽柱木堿（mitraphylline），阿枯米辛堿（akuam-micine），長(zhǎng)春西定（vinosidine），洛柯文堿（lochnerivine），硫酸卡文辛堿（cavincine sulfate），硫酸留繞西文堿（leurosivine sulfate），阿模楷靈堿（ammocalline），派利卡靈（pericalline），阿模繞生堿（ammorosine），硫酸派繞生（perosine sulfate），硫酸卡文西定堿（cavincidine sulfate），硫酸馬安卓辛堿（maandrosine sulfate），硫酸卡生定堿（cathindine sulfate）[16]，長(zhǎng)春堿，δ－育亨賓（δ－yohimbine, ajmalicin,raubasine）[17-19]，蛇根堿，鴨腳木堿（alstonine），四氫鴨腳木堿[18]。根皮含鴨腳木堿和蛇根堿[20]。葉含生物堿，主要為長(zhǎng)春多靈（vindoline），長(zhǎng)春尼寧（vin-dolinine），四氫鴨腳木堿；又含育亨賓，長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿等[21]。并含派利文堿（perivine）[22]。

藥(毒)理學(xué)

毒性：長(zhǎng)春新堿給猴靜脈注射2mg/kg引起體重下降，白細(xì)胞、血小板降低，四肢無(wú)力，肌肉麻痹；劑量為4.0mg/kg時(shí)，猴在30小時(shí)內(nèi)死亡。長(zhǎng)春堿的主要毒性為抑制骨髓功能；長(zhǎng)春新堿對(duì)神經(jīng)糸統(tǒng)、胃腸道的毒性較突出，如感覺(jué)異常、膝反射消失、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、脫發(fā)及腹絞痛、腸梗阻等，而對(duì)白細(xì)胞、血小板減少則較長(zhǎng)春堿輕得多。

不良反應(yīng)及治療

應(yīng)用長(zhǎng)春堿后，多有不同程度的白細(xì)胞下降，部分病例下降較顯著，停藥后1-2周后才恢復(fù)正常，因此每次注射前應(yīng)檢查白細(xì)胞數(shù)，如低于4000即使間隔已達(dá)1周仍不宜進(jìn)行注射，須待恢復(fù)到4000以上再可注射，對(duì)紅細(xì)胞、血小板影響較少。少數(shù)病人用藥后可有食欲輕度下降及其他胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘等)，部分病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如失眠、頭暈、暫時(shí)性精神抑制、感覺(jué)異常、深部腱反射消失，此外尚有口腔粘膜炎、尿潴留、竇性心動(dòng)過(guò)速等；對(duì)動(dòng)物骨髓及淋巴組織有明顯抑制作用，精子形成障礙，腸粘膜浮腫，腸上皮細(xì)胞變性壞死，大量長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)肝細(xì)胞萎縮。對(duì)靜脈有一定的刺激性，注射部位可有暫時(shí)疼痛，如漏出皮下，可引起局部壞死。長(zhǎng)春新堿的臨床毒性，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)，感覺(jué)異常(四肢麻木、刺痛)，深部腱反射消失，全身軟弱、運(yùn)動(dòng)障礙、聲嘎、眼瞼下垂、復(fù)視，此外尚有便秘、肌肉疼痛、腹痛(絞痛式)。大約有20%的病人表現(xiàn)脫發(fā)，出現(xiàn)一般副作用不影響治療，個(gè)別病例出現(xiàn)較嚴(yán)重的副作用，需暫時(shí)停藥。末梢神經(jīng)損害現(xiàn)象多出現(xiàn)在6-10周后，停藥后復(fù)原甚慢。注射可引起發(fā)熱，一般3天內(nèi)下降至正常。此劑對(duì)造血系統(tǒng)亦有一定的抑制作用，用藥2-4周時(shí)，血紅蛋白、血小板和白細(xì)胞數(shù)降到最低、以后隨病情好轉(zhuǎn)而上升，但和其他抗癌藥物比較則抑制作用較小。對(duì)靜脈亦有刺激性，故靜注時(shí)不可漏出皮下。