2012年衛(wèi)生高級(jí)主任醫(yī)師普通內(nèi)科學(xué)專業(yè)考試復(fù)習(xí)資料(10)

鎮(zhèn)靜催眠藥中毒

鎮(zhèn)靜催眠藥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，過大劑量可麻醉全身，包括延髓。一次服用大劑量可引起急性鎮(zhèn)靜催眠藥中毒（acute sedative-hypnotic poisoning)。長(zhǎng)期濫用催眠藥可引起耐藥性和依賴性而導(dǎo)致慢性中毒。突然停藥或減量可引起戒斷綜合征（withdrawal syndrome)。

【病因】

1950年以前常用的鎮(zhèn)靜催眠藥是巴比妥類。20世紀(jì)50年代以后開始使用非巴比妥類藥，但缺點(diǎn)也不少。1960年開始用抗焦慮藥物苯二氮卓類，目前此類藥物幾乎取代了其他鎮(zhèn)靜催眠藥。鎮(zhèn)靜催眠藥分為：

（一)苯二氮卓類

1．長(zhǎng)效類（半衰期>30小時(shí)) 氯氮草（chlordiazepoxide)、地西泮（diazepam)、氟西泮（flurazepam)。

2．中效類（半衰期6～30小時(shí)) 阿普唑侖、奧沙西泮（oxazepam)、替馬西泮。

3．短效類 三唑侖（triazolam)。

（二)巴比妥類

1．長(zhǎng)效類 巴比妥和苯巴比妥。

2．中效類 戊巴比妥、異戊巴比妥、布他比妥。

3．短效類 司可巴比妥、硫噴妥鈉

（三)非巴比妥非苯二氮卓類（中效～短效)

水合氯醛、格魯米特（glutethimide，導(dǎo)眠能)、甲喹酮（methaqualone，安眠酮)、甲丙氨酯（meprobamate，眠爾通)。

（四)吩噻嗪類（抗精神病藥)

抗精神病藥（antipsychotics)是指能治療各類精神病及各種精神癥狀的藥物，又稱強(qiáng)安定劑或神經(jīng)阻滯劑。按化學(xué)結(jié)構(gòu)共分為五大類，其中吩噻嗪類藥物按側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，又可分為三類：①脂肪族：例如氯丙嗪（chlorpromazine)；②哌啶類：如硫利達(dá)嗪（甲硫達(dá)嗪)；③哌嗪類：如奮乃靜、氟奮乃靜和三氟拉嗪。

【發(fā)病機(jī)制】

（一)藥代動(dòng)力學(xué)

鎮(zhèn)靜催眠藥均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白結(jié)合、代謝、排出以及起效時(shí)間和作用時(shí)間，都與藥物的脂溶性有關(guān)。脂溶性強(qiáng)的藥物易通過血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起效快，作用時(shí)間短，稱為短效藥。

（二)中毒機(jī)制

苯二氮卓類中樞神經(jīng)抑制作用與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的功能有關(guān)。在神經(jīng)突觸后膜表面有由苯二氮卓類受體、GABA受體和氯離子通道組成的大分子復(fù)合物。苯二氮卓類與苯二氮卓受體結(jié)合后，可加強(qiáng)GABA與GABA受體結(jié)合的親和力，使與GABA受體偶聯(lián)的氯離子通道開放而增強(qiáng)GABA對(duì)突觸后的抑制功能。

巴比妥類對(duì)GABA能神經(jīng)有與苯二氮卓類相似的作用，但由于兩者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮卓類主要選擇性作用于邊緣系統(tǒng)，影響情緒和記憶力。巴比妥類分布廣泛，但主要作用于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)而引起意識(shí)障礙。巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制有劑量一效應(yīng)關(guān)系，隨著劑量的增加，由鎮(zhèn)靜、催眠到麻醉，以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有與巴比妥類相似的作用。

吩噻嗪類藥主要作用于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能減輕焦慮緊張、幻覺妄想和病理性思維等精神癥狀。這類作用是藥物抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體，減少鄰苯二酚氨生成所致。該類藥物又能抑制腦干血管運(yùn)動(dòng)和嘔吐反射，阻斷a腎上腺素能受體，抗組胺及抗膽堿能等作用。

（三)耐受性、依賴性和戒斷綜合征

各種鎮(zhèn)靜催眠藥均可產(chǎn)生耐受性和依賴性，因而都可引起戒斷綜合征。發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。長(zhǎng)期服用苯二氮卓類使苯二氮卓類受體減少，是發(fā)生耐受的原因之一。長(zhǎng)期服用苯二氮卓類突然停藥時(shí)，發(fā)生苯二氮卓類受體密度上調(diào)而出現(xiàn)戒斷綜合征。巴比妥類、非巴比妥類以及乙醇發(fā)生耐受性、依賴性和戒斷綜合征的情況更為嚴(yán)重。發(fā)生依賴性的證據(jù)是停藥后發(fā)生戒斷綜合征。戒斷綜合征的特點(diǎn)是出現(xiàn)與藥理作用相反的癥狀，如停用巴比妥類出現(xiàn)躁動(dòng)和癲癇樣發(fā)作；停用苯二氮卓類出現(xiàn)焦慮和睡眠障礙。鎮(zhèn)靜催眠藥間可有交叉耐受。致死量不因產(chǎn)生耐受性而有所改變。

吩噻嗪類藥物臨床用途較多，以氯丙嗪使用最廣泛。本組藥物口服后腸道吸收很不穩(wěn)定，有抑制腸蠕動(dòng)作用，腸內(nèi)?？蓽艉荛L(zhǎng)時(shí)間，吸收后分布于全身組織，以腦及肺組織中含量最多，主要經(jīng)肝代謝，大部分以葡萄糖醛酸鹽或硫氧化合物形式排泄。藥物排泄時(shí)間較長(zhǎng)，半衰期為10～20小時(shí)，作用持續(xù)數(shù)天。

【臨床表現(xiàn)】

（一)急性中毒

1．巴比妥類中毒 一次服大劑量巴比妥類，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，癥狀嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。

（1)輕度中毒；嗜睡、情緒不穩(wěn)定、注意力不集中、記憶力減退、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)音含糊不清、步態(tài)不穩(wěn)和眼球震顫。

（2)重度中毒：進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸淺而慢到呼吸停止?？砂l(fā)生低血壓或休克。常見體溫下降。肌張力下降，腱反射消失。胃腸蠕動(dòng)減慢。皮膚可起大皰。長(zhǎng)期昏迷患者可并發(fā)肺炎、肺水腫、腦水腫和腎衰竭。

2．苯二氮卓類中毒 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制較輕，主要癥狀是嗜睡、頭暈、言語含糊不清、意識(shí)模糊和共濟(jì)失調(diào)。很少出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀如長(zhǎng)時(shí)間深度昏迷和呼吸抑制等。如果出現(xiàn)，應(yīng)考慮同時(shí)服用了其他鎮(zhèn)靜催眠藥或酒等。

3．非巴比妥非苯二氮卓類中毒 其癥狀雖與巴比妥類中毒相似，但各有其特點(diǎn)。

（1)水合氯醛中毒：可有心律失常和肝腎功能損害。

（2)格魯米特中毒：意識(shí)障礙有周期性波動(dòng)。有抗膽堿能神經(jīng)癥狀，如瞳孔散大等。

（3)甲喹酮中毒：可有明顯的呼吸抑制，出現(xiàn)錐體束征（如肌張力增強(qiáng)、腱反射亢進(jìn)和抽搐等)。

（4)甲丙氨酯中毒：常有血壓下降。

4．吩噻嗪類中毒 最常見的為錐體外系反應(yīng)，臨床表現(xiàn)有以下三類：①震顫麻痹綜合征；②靜坐不能（akathisia)；③急性肌張力障礙反應(yīng)，例如斜頸、吞咽困難和牙關(guān)緊閉等。此外在治療過程中尚有直立性低血壓、體溫調(diào)節(jié)紊亂等。對(duì)氯丙嗪類藥物有過敏的患者，即使治療劑量也有引起剝脫性皮炎、粒細(xì)胞缺乏癥及膽汁郁積性肝炎而死亡者。一般認(rèn)為當(dāng)一次劑量達(dá)2～4g時(shí)，可有急性中毒反應(yīng)。由于這類藥物有明顯抗膽堿能作用，患者常有心動(dòng)過速、高溫及腸蠕動(dòng)減少；對(duì)a腎上腺素能阻滯作用導(dǎo)致血管擴(kuò)張及血壓降低。由于藥物具有奎尼丁樣膜穩(wěn)定及心肌抑制作用，中毒患者有心律失常、心電圖PR及QT間期延長(zhǎng)，ST段和T波變化。一次過量也可有錐體外系癥狀，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少見。

（二)慢性中毒

長(zhǎng)期濫用大量催眠藥的患者可發(fā)生慢性中毒，除有輕度中毒癥狀外，常伴有精神癥狀，主要有以下三點(diǎn)：

1．意識(shí)障礙和輕躁狂狀態(tài) 出現(xiàn)一時(shí)性躁動(dòng)不安或意識(shí)蒙隴狀態(tài)。言語興奮、欣快、易疲乏，伴有震顫、咬字不清和步態(tài)不穩(wěn)等。

2．智能障礙 記憶力、計(jì)算力和理解力均有明顯下降，工作學(xué)習(xí)能力減退。

3．人格變化 患者喪失進(jìn)取心，對(duì)家庭和社會(huì)失去責(zé)任感。

（三)戒斷綜合征

長(zhǎng)期服用大劑量鎮(zhèn)靜催眠藥患者，突然停藥或迅速減少藥量時(shí)，可發(fā)生戒斷綜合征。主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)興奮性增高和輕重度神經(jīng)和精神異常。

1．輕癥 最后一次服藥后1日內(nèi)或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)焦慮、易激動(dòng)、失眠、頭痛、厭食、無力和震顫。2～3日后達(dá)到高峰，可有惡心、嘔吐和肌肉痙攣。

2．重癥 突然停藥后1～2日，有的在藥物停用7～8日后出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，有時(shí)出現(xiàn)幻覺、妄想、定向力喪失、高熱和譫妄，數(shù)日至3周內(nèi)恢復(fù)，患者用藥量多為治療量5倍以上，時(shí)間超過1個(gè)月。用藥量大、時(shí)間長(zhǎng)而驟然停藥者癥狀嚴(yán)重。濫用巴比妥類者停藥后發(fā)病較多、較早，且癥狀較重，出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作及輕躁狂狀態(tài)者較多。濫用苯二氮卓類者停藥后發(fā)病較晚，原因可能與中間代謝產(chǎn)物排出較慢有關(guān)，癥狀較輕，以焦慮和失眠為主。