注射用培美曲塞二鈉的藥理毒理:

1.藥理

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。

臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。

人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負相關關系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。

培美曲塞全身給藥后（AUC38.3～316.8μg·hr/ml），中性粒細胞下降至最低點的時間約為8～9.6天，經過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2～7.5天。醫(yī)學/教育網(wǎng)搜集整理。

2.毒理

遺傳毒性：小鼠骨髓體內微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames測定，CHO細胞測定）均未顯示致突變作用。

生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導致生育力下降、精液過少和睪丸萎縮。

致癌作用：未進行培美曲塞致癌作用的研究。