近年研究表明，在臨床及實驗性胰腺炎中均伴有程序性細胞死亡，且與的發(fā)生、發(fā)展及愈后有重要關(guān)系，因此對PCD的深入了解，醫(yī)|學教育網(wǎng)搜集整理有助于臨床有效、合理地治療胰腺炎。

　　1、PCD在胰腺炎中的表現(xiàn)

　　用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導的duTP生物素缺口末端標記法，可在慢性胰腺炎患者的胰液中檢測出典型的PCD細胞； 胰管結(jié)扎、注射蛙皮素、無膽堿乙硫胺酸飲食，酒精及高脂飲食所誘發(fā)胰腺炎動物模型的不同階段均可見PCD，胰腺腺泡細胞對PCD敏感，在胰管阻塞、胰腺短暫缺血及功能紊亂時，只有胰腺腺泡細胞發(fā)生PCD，而胰管細胞反而增生。不同種屬動物的胰腺對PCD的敏感程度亦不同。用同樣方法結(jié)扎大鼠和負鼠的胰管誘發(fā)急性胰腺炎，胰腺組織中細胞壞死和PCD并存，但是PCD和細胞壞死的比率卻明顯不同，大鼠以持續(xù)PCD為主，而負鼠則以組織壞死為主。眾多動物胰腺炎模型均表明，胰腺炎的嚴重程度和PCD的發(fā)展程度成反比，即重型胰腺炎壞死明顯而PCD輕微； 輕型胰腺炎則以PCD為主。

　　2、PCD在胰腺炎病程中的發(fā)生機理

　　2.1基因在PCD中的作用

　　bcl-2族的一些基因： bcl-xL、mcl-1、AI、Nr13、ced-9、BHRF-1對PCD有抑制作用；而另一些基因：Bax、bcl-xs、BaK、BiK、Bad對PCD則有促進作用。亦有實驗證實bcl-2與Bax的比值決定細胞的存活。Bag-1基因能增強bcl-2基因的表達，并協(xié)同bcl-2的表達產(chǎn)物抗PCD，其機理不詳。胰腺腺泡細胞不含bcl-2基因，胰管細胞含有bcl-2基因，且在胰腺炎時過分表達，故胰腺腺泡細胞易死于PCD，而胰管細胞則增生。p53基因定位于第17對染色體上，野生型p53是抑癌基因，該基因在細胞對DNA損傷的反應中起重要作用。當DNA損傷時，p53基因促使細胞生長停止及發(fā)生PCD。胰腺炎時炎癥及氧自由基均造成DNA損傷，從而誘導p53基因過分表達，促使細胞發(fā)生PCD。

　　2.2氧自由基對PCD的影響

　　胰腺炎病程中，因黃嘌呤氧化酶作用于次黃嘌呤以及通過吞噬細胞的呼吸爆發(fā)途徑、磷脂-花生四烯酸途徑和線粒體及微粒體途徑產(chǎn)生大量氧自由基。OFR是胰腺炎病因之一，并影響其病程發(fā)展及愈后。OFR清除劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑能明顯減輕胰腺炎的病變程度及減少細胞死亡。甲萘醌能通過氧化還原反應鏈增加超氧陰離子，Sata等人用甲萘醌作用于胰腺細胞系A(chǔ)R42J，結(jié)果誘發(fā)DNA裂解及PCD.目前認為OFR是PCD的激活因子或參與了PCD的信號傳遞。

　　2.3ICE類半胱氨酸蛋白酶在PCD中的作用

　　白細胞介素β轉(zhuǎn)換酶類半胱氨酸蛋白酶參與了PCD的發(fā)生。該酶主要分解細胞核的基底蛋白，基底蛋白破碎是PCD的早期改變。在體外阻止ICE類半胱氨酸蛋白酶，可在一定程度上阻止PCD，表明尚有其它因素參與了PCD的發(fā)生?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組編碼ICE類半胱氨酸蛋白酶的基因：nedd-2/ich-1、TX/ich-2/ICErel-Ⅱ、ICErel-Ⅲ、CPP32.由于ICE族基因表達過剩，所以缺少其中一種，并不能對PCD產(chǎn)生明顯影響；bcl-2對ICE半胱氨酸蛋白酶有抑制作用。

　　2.4血液及細胞中活性物質(zhì)在PCD中的作用

　　腫瘤壞死因子是胰腺炎病程中造成PCD及胰腺細胞損傷的重要中介物質(zhì)，用特異性抗體中和TNF后，能在一定程度上阻止PCD及減輕細胞損傷。腫瘤壞死因子FasL、TNFα分別與腫瘤壞死因子受體Fas、TNFR1結(jié)合后，會導致受體所在細胞的PCD。Fas、TNFR1含有的特定區(qū)域稱“死區(qū)”，與PCD的激活及信號傳遞有關(guān)。還有一些細胞表面蛋白含有死區(qū)，如FADD、MORT-1、TRADD、RIP、FAF-1，這些蛋白的死區(qū)與Fas、TNFR1的死區(qū)相互作用，共同誘導PCD的發(fā)生，其詳細生化過程尚不清楚。胰腺炎的原始損傷，壞死或PCD均可導致細胞因子的表達，進而促使中性粒細胞的激活及浸潤。實驗表明，在胰腺炎病程中，血小板活化因子能直接誘導PCD，并能趨化中性粒細胞；中性粒細胞則能促使胰腺細胞由PCD向壞死發(fā)展。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素能維持胰腺腺泡細胞的存活，防止其發(fā)生PCD.另有實驗表明，除去內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素后，胰腺腺泡細胞PCD增加6倍。另外，PCD時胰腺腺泡細胞染色質(zhì)的分解，是依靠激活一種Ca²⁺、Mg²⁺依賴性核酸內(nèi)切酶來完成的，因此該酶的含量及活性亦影響PCD的程度。

　　2.5其它

　　在胰腺炎病程中還有一些機理參與了PCD，其原理目前不明。胰腺凋亡細胞中SGP-2基因的RNA表達，該基因常與PCD的發(fā)生有關(guān)；急性胰腺炎后，凋亡的腺泡細胞中出現(xiàn)β-轉(zhuǎn)移生長因子，在非凋亡細胞中不出現(xiàn)；胰腺炎模型中可見細胞結(jié)構(gòu)微管蛋白錯亂，可能是PCD的早期改變。上述現(xiàn)象有待進一步研究。3展望隨著對胰腺炎中PCD研究的不斷深入，一致認為PCD與細胞壞死在胰腺炎中同時存在。PCD的相對含量與胰腺炎的嚴重程度呈反比。Kaiser等和Bhatia等用5種不同的動物胰腺炎模型證實，胰腺損傷特別是急性胰腺炎，PCD相對增多對胰腺腺泡細胞是有利的，壞死相對增多是不利的。盡管動物實驗存在種屬敏感性的差異，但是使我們對胰腺炎的發(fā)病、病程進展及轉(zhuǎn)歸有了更深刻的認識，為尋找新的治療方法開辟了途徑。多種基因參與了PCD過程，也為轉(zhuǎn)基因治療提供了可能?？傊?，進一步深入研究胰腺炎病程中的PCD，將對更合理、更有效地治療胰腺炎具有積極意義。