（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）約占小兒急性白血病的25%左右，可發(fā)生于任何年齡，無(wú)明顯年齡的發(fā)病高峰，男女之間無(wú)差異。

形態(tài)學(xué)分型

1986年天津召開(kāi)的白血病分類(lèi)分型討論會(huì)，將ANLL分為七型，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

（1）急性粒細(xì)胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒細(xì)胞（I+Ⅱ型）≥90%（非紅系細(xì)胞），早幼粒細(xì)胞很少，中性中幼粒細(xì)胞以下階段不見(jiàn)或罕見(jiàn)。

（2）急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）分兩個(gè)亞型，①M(fèi)2a:骨髓中原粒細(xì)胞（I+Ⅱ型）>30～<90%（非紅系細(xì)胞），單核細(xì)胞<20%，早幼粒細(xì)胞以下階段>10%；②M2b:骨髓中異常原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類(lèi)細(xì)胞>30%。

（3）急性顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，>30%（非紅系細(xì)胞），其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞謨蓚€(gè)亞型，①粗顆粒型（M3a）：嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大，密集甚或融合；②細(xì)顆粒型（M3b）：嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。

（4）急性粒-單核細(xì)胞白血?。∕4）依原粒和單核細(xì)胞系形態(tài)不同，可包括下列四種亞型：①M(fèi)4a:原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，原幼單和單核細(xì)胞>20%（非紅系細(xì)胞）；②M4b:原、幼單核細(xì)胞增生為主，原始和早幼粒細(xì)胞>20%（非紅系細(xì)胞）；③M4c:原始細(xì)胞既具粒系，又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者>30%；④M4ED：除上述特點(diǎn)外，有粗大而圓的，嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細(xì)胞，占5～30%。

（5）急性單核細(xì)胞白血?。∕5）分兩個(gè)亞型：①未分化型（M5a）：骨髓中原始單核細(xì)胞（I+Ⅱ型）（非紅系細(xì)胞）≥80%；②部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚細(xì)胞>30%（非紅系細(xì)胞）；原單核細(xì)胞（I+Ⅱ型）<80%。

（6）紅白血?。∕6）骨髓中紅細(xì)胞系>50%，且常有形態(tài)學(xué)異常的原始粒細(xì)胞（I+Ⅱ型），（或原始十幼單核細(xì)胞）>30%；血片中原粒（I+Ⅱ型）（或原單）細(xì)胞>5%，骨髓非紅系細(xì)胞中原粒細(xì)胞（或原始十幼單核細(xì)胞）>20%。

（7）巨核細(xì)胞白血?。∕7）外周血有原巨核（小巨核）細(xì)胞；骨髓中原巨核細(xì)胞>30%。原巨核細(xì)胞有組化電鏡或單克隆抗體證實(shí)；骨髓造血細(xì)胞少時(shí)往往“干抽”，活檢有原始和巨核細(xì)胞增多，網(wǎng)狀纖維增加。

ANLL的組織化學(xué)染色特征見(jiàn)表33-10。

表-10 ANLL組織化學(xué)染色與FAB分型的關(guān)系

組化染色 FAB分型

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

糖原 - - - - - + +/-

蘇丹黑 + + + +/- - - -

過(guò)氧化物酶 + + + +/- - - -

氯醋酸酯酶 + + + +/- - - +/-

非特異性脂酶 + + + +/- + + +/-

氟化鈉抑制 - - - +/- + - +/-

免疫學(xué)分型

ANLL的分型主要依靠形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞化學(xué)）來(lái)區(qū)分。免疫學(xué)分型的研究進(jìn)展較ALL慢，主要用于ANLL與ALL的區(qū)別。在髓系細(xì)胞的分化過(guò)程中，CD34出現(xiàn)于粒系-單核系祖細(xì)胞（granulocyte-macrophage progenitor cell，CFU-GM），分化至原始粒細(xì)胞階段消失。CD33、CD13見(jiàn)于髓系分化的全過(guò)程。HLA-DR存在于CFU-GM和各期單核細(xì)胞。幼稚及成熟期粒、單核細(xì)胞表面出現(xiàn)CD11b，粒系表達(dá)CD15，單核細(xì)胞表達(dá)CD14。 紅系祖細(xì)胞（BFU-E、CFU-E）表達(dá)血型糖蛋白A。巨核細(xì)胞系表達(dá)Ⅱb/Ⅲa/Ib。ANLL的免疫標(biāo)志見(jiàn)表33-11。一般來(lái)說(shuō)，ANLL的免疫學(xué)分型與FAB分型無(wú)明顯相關(guān)，但少數(shù)類(lèi)型有一定相關(guān)，如M4/M5表達(dá)CD14，M3缺乏HLA- DR抗原。

MIC分型

1986年9月，第二屆國(guó)際MIC研究協(xié)作組制定了ANLL的MIC分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。首先根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞化學(xué)染色及免疫學(xué)標(biāo)志區(qū)分ANLL與ALL（表33-12）。

表-11 急性非淋巴細(xì)胞白血病FAB分型與膜標(biāo)志

抗體 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

HLA-DR + + － + + +/－ +/－

CD34 + +/－ － +/－ +/－ － +/－

CD33 + + + + + +/－ +/－

CD13 +/－ + + + + － 未報(bào)告

CD14 － +/－ － + + － 未報(bào)告

CD15 － + +/－ + + +/－ 未報(bào)告

血型糖蛋白A － － － － － + －

血小板Gp Ⅱb/Ⅲ － － － － － － +

a/Ib（J15、AN51，C17）

表12 細(xì)胞系列標(biāo)志（Second MIC，1988）

粒 系 單 核 系 紅 系 巨核系 B細(xì)胞系 T細(xì)胞系

過(guò)氧化酶（Pox） 血型糖蛋白A2） 血小板糖蛋白 SmIg3） CD5

CD34 ANAE±F1） Ⅱb/Ⅲa/Ib CyIg4） CD3

CD13 CD34 Spectrin CD19 CD25）

CD13 CD20 CD75）

CD14

1）ANAE±F=α-萘酚醋酸酯酶±氟化物抑制

2）血型糖蛋白A=GlycophorinA

3）SmIg=細(xì)胞表面免疫球蛋白

4）CyIg=細(xì)胞漿免疫球蛋白

5）CD2，CD7尚可在少數(shù)AML的細(xì)胞上表達(dá)

ANLL的特異染色體改變較ALL多見(jiàn)，常有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。根據(jù)染色體異常是否與形態(tài)學(xué)相關(guān)，分為兩大類(lèi)：

（1）與形態(tài)學(xué)相關(guān)的特異性染色體異常（表33-13）。

（2）與形態(tài)學(xué)無(wú)相關(guān)的染色體異常（表33-14）。

臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)與ALL相似。但淋巴結(jié)、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合并嚴(yán)重的出血和DIC。牙齦腫脹多見(jiàn)于M5型。皮膚浸潤(rùn)較ALL多見(jiàn)，常見(jiàn)于M5型，且多發(fā)生于一歲以?xún)?nèi)的嬰兒。綠色瘤多見(jiàn)于M1、M2型。約10%～20%的病人在初診時(shí)即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，以M4、M5型多見(jiàn)，尤以小于1歲的M5型多見(jiàn)。

表13 AML的MIC分類(lèi)：核型-形態(tài)相關(guān)性（Second MIC，1988）

核型改變 頻率

（%） FAB亞型 建議的MIC命名

t（8；21）（q22；q22） 12 M2 M2/t（8；21）

t（15；17）（q22；q12） 10 M3 M3/t（15；17）

t/（del（11）（q23） 6 M5a（M5b，M4） M5a/t（11q）

inv/del（16）（q22） 5 M4Eo M4Eo/inv（16）

t（q;22）（q34;q11） 3 M1（M2） M1/t（9；22）

t（6;9）（p21-22;q34） 1 M2或M4伴嗜堿細(xì)胞增多 M1/t（6；9）

inv（3）（q21q26） 1 M1（M2，M4，M7）伴血小板增多 M1/inv（3）

t（8；16）（p11；p13） <0.1 M5b伴吞噬細(xì)胞增加 M5b/t（8；16）

t/del（12）（p11-13） <0.1 M2伴嗜堿細(xì)胞增多 M2Baso/t（12p）

+4 <0.1 M4（M2） M4/+4

1）此欄括號(hào)內(nèi)示較少相關(guān)

表14 AML的MIC分類(lèi)：沒(méi)有特異形態(tài)

相關(guān)的染色體異常（Second MIC，1988）

核型改變 頻率（%） 建議的MIC命名

十8 8 M？/+8

-7 4 M？/-7

7q- 3 M？/7q-

5q- 3 M？/5q-

-y 1 M？/-Y

+21 1 M？/十21

9q- <0.1 M？/9q-

i（17q） <0.1 M？/i（17q）

20q- <0.1 M？/20q-

+22 <0.1 M？/+22

貧血多為正細(xì)胞正色素性，多有血小板減少。約20%的患兒白細(xì)胞總數(shù)>100×109/L，以<1歲的患兒多見(jiàn)。全血減少多見(jiàn)于M，型或由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)變的白血病。

周?chē)肮撬柚谐字杉?xì)胞增多外，幼稚粒細(xì)胞中可見(jiàn)到Auer小體，還可以見(jiàn)到較大的Chediak-Higashi樣顆粒。成熟粒細(xì)胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由于粒細(xì)胞的特殊顆粒釋放運(yùn)載VitB12的蛋白增多，血漿VitB12和運(yùn)鉆胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F（HbF）和H（HbH）多增高。末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）多為陰性。

治療

1．化療 化療原則與ALL相仿，分為①誘導(dǎo)緩解治療；②鞏固治療；③維持治療；④庇護(hù)所預(yù)防。

盡管ANLL的化療有很大改進(jìn)，但治療效果遠(yuǎn)不如ALL。目前治療方案不統(tǒng)一，差異較大。一般認(rèn)為療效較好的方案是蒽環(huán)類(lèi)與Ara-C的聯(lián)合應(yīng)用。其他常用的藥物有三尖杉酯堿、6-TG阿霉素（Adr）、阿克拉霉素（ACR）、去甲氧基柔紅霉素（IDA）、米托蒽醌（NVT）、表鬼臼類(lèi)（VP16，VM26）、氨苯吖啶（AMSA）等。

（1）誘導(dǎo)緩解治療 常用的方案有：

①DA方案：DNR 40mg/（m2·d），靜脈注射，第1～3天；Ara-C 100～200mg/（m2·d），靜脈注射或肌肉注射，12小時(shí)一次，第1～7天。

②HA方案：H（高三尖酯堿）4～6mg/（m2·d），靜脈注射，第1～7天；Ara-C用法同DA方案。

③DAT（或HAT）方案：6-TG75mg/（m2·d），口服，第1～7天；其余同DA（或HA）方案。

④DAE方案：DNR 20mg/（m2·d），靜脈注射，第1～4天及15～18天；Ara-C 150mg/（m2·d），肌肉注射，12小時(shí)一次，第1～4天及15～18天；VP16 100～150mg/（m2·d），靜脈注射，第1～4及15～18天。

⑤HOAP方案：高三尖杉酯堿4～6mg/（m2·d），靜脈注射，第1～7天；VCR 2mg/m2，靜脈注射，第1天；Ara-C 100mg/（m2·d），肌肉注射，12小時(shí)一次，第1～5天；強(qiáng)的松40mg/（m2·d），口服，每日2次，第1～7天。

一般首選DA方案，多數(shù)病人用一個(gè)療程即可獲得緩解。M4，M5可首選DAE方案?；煹?0～14天骨髓穿刺。如原始加早幼細(xì)胞≥20%，骨髓增生活躍，即可開(kāi)始第二個(gè)療程。兩個(gè)療程間隔2～3周。若應(yīng)用兩個(gè)療程后原始加早幼細(xì)胞仍≥20%，則應(yīng)更換其它方案。

M3的誘導(dǎo)分化治療 誘導(dǎo)分化治療是指應(yīng)用能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞分化成熟或能夠調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞表型以增強(qiáng)其對(duì)藥物敏感性的誘導(dǎo)分化劑。目前應(yīng)用最有效的是用全反式維甲酸（ATRA）治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3型），ATRA已成為M3型白血病誘導(dǎo)緩解的首選藥物。用法為45～80mg/m2/d，口服，直至緩解。CR率可達(dá)到80%左右。緩解后必須加用聯(lián)合化療進(jìn)一步強(qiáng)化治療，或RA與化療交替應(yīng)用直至停藥，否則容易復(fù)發(fā)。

（2）鞏固治療 目前認(rèn)為早期強(qiáng)化，采用更大劑量，應(yīng)用患者以前未用過(guò)的新藥是緩解后治療的關(guān)鍵。主要方法是大劑量Ara-C（HD-Ara-C 2g/m2/d，靜脈注射）聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)、胺苯吖啶、米托蒽醌、表鬼臼素等藥物進(jìn)行強(qiáng)烈序貫治療，或與有效的誘導(dǎo)方案交替應(yīng)用，每個(gè)療程4周，共6個(gè)療程（即半年）。

（3）維持治療 選用COAP、HA、DA、TA中的三個(gè)方案，定期序貫治療。第一年每2個(gè)月一個(gè)療程，第二年每3個(gè)月一個(gè)療程。至2～21/2年停藥?；蛴渺柟讨委煼桨妇S持1～2年。

（4）庇護(hù)所預(yù)防

方法見(jiàn)ALL。

（5）難治與復(fù)發(fā)病例的治療 盡管AN-LL的化療方案近年來(lái)有較大進(jìn)展，但復(fù)發(fā)率仍很高，長(zhǎng)期無(wú)病生存率僅35%左右，多數(shù)病人最終死于耐藥白血病。

耐藥白血病產(chǎn)生的原因可能為：①原發(fā)耐藥，即原來(lái)存在于體內(nèi)的耐藥細(xì)胞亞群因敏感細(xì)胞被選擇性殺傷而涌現(xiàn)；②繼發(fā)耐藥，即由于藥物治療誘導(dǎo)細(xì)胞特性改變，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，白血病復(fù)發(fā)主要是由原發(fā)性耐藥的白血病細(xì)胞亞群所引起。

治療方案較多，但治療原則是：①應(yīng)用與常用藥物作用機(jī)制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、5-氮雜胞苷、去甲氧柔紅霉素等；②加大劑量；③應(yīng)用無(wú)交叉耐藥的現(xiàn)有藥物的新組合方案。對(duì)于停藥復(fù)發(fā)者仍可采用原治療方案。

2．骨髓移植 ANLL復(fù)發(fā)率高，因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第一次緩解（CR1）后進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)進(jìn)行BMT治愈率高，復(fù)發(fā)率較低；由于身體狀況尚可，耐受性強(qiáng)，死于并發(fā)癥者較少，BMT以異基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。CR1進(jìn)行allo-BMT，其5年無(wú)病生存率可達(dá)50%左右，第二次緩解（CR2）后進(jìn)行BMT，5年無(wú)病生存率亦可達(dá)30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國(guó)難以廣泛開(kāi)展。自體骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于沒(méi)有合適HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進(jìn)行體外凈化處理，低溫保存，再對(duì)患兒進(jìn)行預(yù)處理，盡可能殺傷體內(nèi)的MRLC，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。auto-BMT的復(fù)發(fā)率較高。

預(yù)后

預(yù)后較ALL差。一般認(rèn)為，白細(xì)胞總數(shù)<20×109/L者預(yù)后較好。年齡<1歲，尤其合并先天畸形或遺傳性疾病的預(yù)后多不佳。合并CNSL者多預(yù)后不良。預(yù)后與亞型有關(guān)，M3型預(yù)后較好，M5、M6、M，型以及繼發(fā)于MDS者預(yù)后較差。