對于絕經(jīng)后ER陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療

    指南和專家共識的變化：

    2007年St Gallen會議共識，有一段文字說明委員會明確傾向于他莫昔芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑，幾乎沒有人傾向于他莫昔芬治療 5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。 對于已經(jīng)完成 5年他莫昔芬治療的病人，大部分委員支持在淋巴結(jié)陽性的病人中再用一段時間的芳香化酶抑制劑。對于高危病人或HER2陽性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。

    2009年St Gallen會議共識，總體上認(rèn)為AI對于絕經(jīng)后ER陽性患者有優(yōu)勢，但是也同時指出，優(yōu)勢并不明顯，其中對于高危復(fù)發(fā)的患者優(yōu)勢更加明顯，而對于低危患者優(yōu)勢不明顯。二類似2007年共識中的專家傾向性的文字描述有所改變，指出：多數(shù)專家認(rèn)為AI是經(jīng)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療之一，雖然最佳用藥時間還不明確；多數(shù)專家支持在高危患者中始就使用芳香化酶抑制劑的策略。

    2009年St Antonio會議共識，把一線AI，2-3年TAM后轉(zhuǎn)換AI，或者2-3年AI后轉(zhuǎn)換TAM，列為可接受的治療策略。

    2009年ESMO指南，把2-3年TAM后轉(zhuǎn)換AI和一線AI均列為首選推薦方案。

    2010年ESMO指南，推薦一線AI方案作為首選。

    2010年，2011年NCCN guideline，把一線AI治療5年，2-3年TAM后轉(zhuǎn)換AI共5年或更長時間，或4.5-6年TAM后轉(zhuǎn)換AI再治療5年，或有AI禁忌癥的患者接受5年TAM治療，均列為一類證據(jù)推薦的方案。

    質(zhì)疑：

    在這個期間，國外多個學(xué)者在專業(yè)雜志上撰文，提出質(zhì)疑。

    加拿大學(xué)者Bostjan Seruga和Ian F. Tannock質(zhì)疑DFS作為觀察重點是否合適，并質(zhì)疑為什么DFS的改善沒有轉(zhuǎn)變成OS的延長，他們發(fā)現(xiàn)，首先，兩個研究中DFS的定義不同。DFS的一般定義是從獲得CR到出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)（local），區(qū)域復(fù)發(fā)（regional）或遠處轉(zhuǎn)移（distant）的時間。BIG1-98研究的DFS事件包括局部復(fù)發(fā)（local），區(qū)域復(fù)發(fā)（regional）或遠處轉(zhuǎn)移（distant），對側(cè)乳腺癌，任何原因死亡和第二原發(fā)腫瘤（非乳腺的浸潤性癌），而ATAC研究中DFS事件包括局部復(fù)發(fā)（local），區(qū)域復(fù)發(fā)（regional）或遠處轉(zhuǎn)移（distant），對側(cè)乳腺癌，任何原因死亡和同側(cè)以及對側(cè)的DICS，這對OS有潛在微小影響。（注：美國一些專家為了規(guī)范乳腺癌輔助治療研究的臨床試驗設(shè)計，提出了DFS的標(biāo)準(zhǔn)定義，見參考文獻[2]）其次，接受Up-front AI治療患者的疾病復(fù)發(fā)延遲的時間，被接受TAM治療的患者在疾病復(fù)發(fā)后較長的生存期所平衡，顯示不出優(yōu)勢；第三，由于癌癥導(dǎo)致死亡下降，有可能被其它原因?qū)е滤劳鲈黾铀�平衡，在ATAC研究中已經(jīng)看到，隨訪8年后阿那曲唑組患者在疾病復(fù)發(fā)后死亡率下降，被沒有復(fù)發(fā)患者的其它原因死亡增加所平衡。ATAC 研究中隨訪33個月，68個月和100個月時阿那曲唑組非腫瘤相關(guān)死亡患者數(shù)超過TAM組，引出了阿那曲唑長期毒性的關(guān)注。DFS是結(jié)直腸癌癌輔助化療臨床研究的重要指標(biāo)，但不是乳腺癌的最好指標(biāo)。

    如果AI沒有在OS方面的優(yōu)勢，那么即使AI與TAM的OS相同，AI是否有較好的QOL？發(fā)表于Lancet的文章比較了兩個方案的QOL，但是摘要和原文數(shù)據(jù)不相符：例如原文中共有340例接受阿那曲唑的患者和237例接受TAM的患者出現(xiàn)骨折，但是摘要卻顯示，總的治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)卻是阿那曲唑組146例，TAM組277例。難道骨折不算嚴(yán)重不良反應(yīng)？另外，文章僅提到的關(guān)節(jié)痛是少數(shù)患者退出研究的原因，分別僅有13例和6例，但是實踐中，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和骨頭痛的比例卻高達45%-60%，導(dǎo)致20%的患者停止治療。我認(rèn)真比對了摘要和原文數(shù)據(jù)，確實如此�？磥砝贤獍l(fā)表的文章，lancet，也不是全部可信。因此，作者明確表示：“If you do not look， you do not find.” 這種情況也給我們提醒：看文章要看全文。另外，AI類藥物的效益經(jīng)濟學(xué)，更加低于TAM.綜合以上意見，作者認(rèn)為AI一線治療的指證，僅僅是用于那些對TAM有禁忌癥的患者。

    芬蘭赫爾辛基醫(yī)學(xué)雜志P. Hietanen認(rèn)為St Gallen的專家并沒有提出公平的意見，甚至質(zhì)疑這些專家的商業(yè)背景，能否讓這些專家作出公正的判斷。他發(fā)現(xiàn)，其中一些人是“出了名”的廠商代言人，經(jīng)常出席廠家贊助的“學(xué)術(shù)會”，并且參與所謂的互聯(lián)網(wǎng)“醫(yī)學(xué)教育”項目。但是，這些人都沒有發(fā)表有關(guān)利益沖突的聲明。生產(chǎn)AI的三個廠家竭盡全力推銷他們的產(chǎn)品，試圖說服醫(yī)生和病人相信AI比便宜有效的TAM更好。在有關(guān)“AI還是TAM誰應(yīng)該一線應(yīng)用”的投票中，這些人鼓勵大家投AI.其它人還有疑問：我們并沒有有利的證據(jù)支持AI.但是最終的結(jié)果，69%的專家支持AI.這一現(xiàn)象激起了他的興趣，他檢索了專家組每一個成員與廠家的關(guān)系，方法是通過pubmed檢索所有專家所發(fā)表于2006至2009年與乳腺癌治療相關(guān)的所有文章，以及ESMO 乳腺癌guideline制定者的有關(guān)文章，并根據(jù)文章的利益聲明逐一確定這些人與廠商的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)41位專家中有24位，包括兩個主席，都聲稱與AI廠家有利益關(guān)系。據(jù)此，作者對醫(yī)療界與廠家的關(guān)系進行詳細(xì)分析，認(rèn)為廠家處于各自利益，都會對醫(yī)生施加影響，而醫(yī)生通過廠家獲得各種資源，兩者之間的關(guān)系變得復(fù)雜。針對各種guideline的制定，更加需要專家作出公正公平的推薦意見。

    西班牙學(xué)者也分析了AI相關(guān)臨床研究數(shù)，所有患者共29935人，其中接受AI治療的14679人中有1299例死亡，接受TAM的14646例患者中有1390例死亡，TAM總共多了91例死亡病歷，這個差別對于近3萬總數(shù)來講并不是一個大數(shù)字。