AS尚無根治方法。但是患者如能及時診斷及合理治療,可以達(dá)到控制癥狀并改善預(yù)后。應(yīng)通過非藥物、藥物和手術(shù)等綜合治療,緩解疼痛和發(fā)僵,控制或減輕炎癥,保持良好的姿勢,防止脊柱或關(guān)節(jié)變形,以及必要時矯正畸形關(guān)節(jié),以達(dá)到改善和提高患者生活質(zhì)量的目的。
①對患者及其家屬進(jìn)行疾病知識的教育是整個治療計劃中不可缺少的一部分,有助于患者主動參與治療并與醫(yī)師的合作。長期計劃還應(yīng)包括患者的社會心理和康復(fù)的需要。
②勸導(dǎo)患者要謹(jǐn)慎而不間斷地進(jìn)行體育鍛煉,以取得和維持脊柱關(guān)節(jié)的最好位置,增強(qiáng)椎旁肌肉和增加肺活量,其重要性不亞于藥物治療。
③站立時應(yīng)盡量保持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢。坐位也應(yīng)保持胸部直立。應(yīng)睡硬板床,多取仰臥位,避免促進(jìn)屈曲畸形的體位。枕頭要矮,一旦出現(xiàn)上胸或頸椎受累應(yīng)停用枕頭。
④減少或避免引起持續(xù)性疼痛的體力活動。定期測量身高。保持身高記錄是防止不易發(fā)現(xiàn)的早期脊柱彎曲的一個好措施。
⑤炎性關(guān)節(jié)或其他軟組織的疼痛選擇必要的物理治療。
(一) 一般藥物
1.非甾體抗炎藥:這一類藥物可迅速改善患者腰髖背部疼痛和發(fā)僵,減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛及增加活動范圍,無論早期或晚期AS患者的癥狀治療都是首選的。非甾體抗炎藥種類繁多,但對AS的療效大致相當(dāng)??蛇x用的藥物有:吲哚美辛栓劑50 mg或100 mg,塞入肛門內(nèi),每日1~2次;阿西美辛90 mg,每日1次;雙氯芬酸鈉通常每日總劑量為75~150mg; 塞來昔布200 mg,每日2次;洛索洛芬鈉60mg 每日3次;美洛昔康15 mg,每日1次。因為AS大多夜間疼痛明顯,因此睡前應(yīng)用上述藥物效果最為理想。此類藥物的不良反應(yīng)中最常見的是胃腸不適,少數(shù)可引起潰瘍,而栓劑是通過直腸吸收,可以減少胃腸的副作用,塞來昔布對胃腸的副作用亦較??;其他較少見的有頭痛、頭暈,肝、腎損傷,血細(xì)胞減少,水腫,高血壓及過敏反應(yīng)等。醫(yī)師應(yīng)針對每例患者的具體情況選用一種抗炎藥物。同時使用2種或2種以上的抗炎藥不僅不會增加療效,反而會增加藥物不良反應(yīng),甚至帶來嚴(yán)重后果??寡姿幬锿ǔP枰褂?個月左右,待癥狀完全控制后減少劑量,以最小有效量鞏固一段時間,再考慮停藥,過快停藥容易引起癥狀反復(fù),如一種藥物治療2~4周療效不明顯,應(yīng)改用其他不同類別的抗炎藥,在用藥過程中應(yīng)始終注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)并及時調(diào)整。不應(yīng)把本類藥物簡單理解為止痛藥物而忽視其應(yīng)用,本類藥物具有抗炎作用而非單純止痛,特別是近年發(fā)現(xiàn)長期持續(xù)應(yīng)用本類藥物可能會延緩疾病的進(jìn)展更說明了該類藥物治療AS的重要性,因此,目前主張AS患者只要是出現(xiàn)腰髖背部疼痛就應(yīng)不遲疑地應(yīng)用此類藥物,不應(yīng)為防止出現(xiàn)副作用而忍受疼痛,否則長期疼痛、僵硬很容易逐漸出現(xiàn)脊柱僵直、駝背等畸形。
2.柳氮磺吡啶:該藥可改善AS的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和發(fā)僵,并可降低血清IgA水平及其他實驗室活動性指標(biāo),特別適用于改善AS患者的外周關(guān)節(jié)炎,并對本病并發(fā)的前色素膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用。至今,該藥對AS的中軸關(guān)節(jié)病變的治療作用及改善疾病預(yù)后的作用均缺乏證據(jù)。通常推薦用量為每日2.0 g,分2~3次口服。本品起效較慢,通常在用藥后4~6周。為了增加患者的耐受性,一般以0.25 g,每日3次開始,以后每周遞增0.25 g,直至1.0 g,每日2次,或根據(jù)病情,或患者對治療的反應(yīng)調(diào)整劑量和療程,維持1~3年。為了彌補(bǔ)柳氮磺吡啶起效較慢及抗炎作用欠強(qiáng)的缺點,通常選用一種起效快的非甾體抗炎藥與其并用。本品的不良反應(yīng)包括消化系癥狀、皮疹、血細(xì)胞減少、頭痛、頭暈以及男性精子減少及形態(tài)異常(停藥可恢復(fù))?;前愤^敏者禁用。
3.甲氨蝶呤:活動性AS患者經(jīng)柳氮磺吡啶和非甾類抗炎藥治療無效時,可采用甲氨蝶呤。但經(jīng)對比觀察發(fā)現(xiàn),本品僅對外周關(guān)節(jié)炎、腰背痛、發(fā)僵及虹膜炎等表現(xiàn),以及ESR和CRP水平有改善作用,而對中軸關(guān)節(jié)的放射線病變無改善證據(jù)。通常以甲氨蝶呤7.5~15 mg,個別重癥者可酌情增加劑量,口服或注射,每周1次,療程0.5~3年不等。同時,可并用1種非甾類抗炎藥。盡管小劑量甲氨蝶呤有不良反應(yīng)較少的優(yōu)點,但其不良反應(yīng)仍是治療中必須注意的問題。這些包括胃腸不適、肝損傷、肺間質(zhì)炎癥和纖維化,血細(xì)胞減少、脫發(fā)、頭痛及頭暈等,故在用藥前后應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能及其他有關(guān)項目。
4.來氟米特:本藥對AS的外周關(guān)節(jié)炎療效較佳,有個別報道亦能減輕骶髂關(guān)節(jié)炎癥的進(jìn)展,該藥在臨床上主要用于AS的脊柱外表現(xiàn)的治療。該藥通常以10mg/d劑量應(yīng)用,病情較重者可加至20mg/d。該藥的最常見副作用是肝功能損害,建議應(yīng)用該藥期間同時并用護(hù)肝藥物,且用藥初期應(yīng)每2~4周查肝功能,以后每3~6個月復(fù)查1次。食欲減退、瘙癢性皮疹(常于用藥較長一段時間出現(xiàn))、體重下降等亦可在該藥治療過程中出現(xiàn)。
5.糖皮質(zhì)激素:臨床上常簡稱為“激素”。少數(shù)病例即使用大劑量抗炎藥也不能控制癥狀時,甲潑尼龍15 mg·kg-1·d-1沖擊治療,連續(xù)3天,可暫時緩解疼痛。對其他治療不能控制的下背痛,在CT指導(dǎo)下行糖皮質(zhì)激素骶髂關(guān)節(jié)注射,部分患者可改善癥狀,療效可持續(xù)3個月左右。本病伴發(fā)的長期單關(guān)節(jié)積液,可行長效皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔注射。重復(fù)注射應(yīng)間隔3~4周,一般不超過2~3次。糖皮質(zhì)激素口服治療不僅不能阻止本病的發(fā)展,還會因長期治療帶來不良反應(yīng)。
6.沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停):一些難治性AS患者應(yīng)用后,臨床癥狀、ESR及CRP均明顯改善。初始劑量50 mg/d,每7~10 d遞增50 mg,至150~200 mg/d維持。在發(fā)現(xiàn)該藥的抗風(fēng)濕作用后,解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科黃烽教授等率先對其進(jìn)行了較為深入的臨床和實驗研究,并通過大量的臨床實踐證實該藥對AS療效確切,對一部分患者療效尤佳。但本品的不良反應(yīng)相對偏多,常見的有嗜睡、頭暈、口渴、便秘、頭皮屑增多,少見的不良反應(yīng)有白細(xì)胞下降、肝酶升高、鏡下血尿及指端麻刺感等,對選用此種治療者應(yīng)做嚴(yán)密觀察,在用藥初期應(yīng)每2~4周查血和尿常規(guī)、肝腎功能。對長期用藥者應(yīng)定期做神經(jīng)系統(tǒng)檢查,以便及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的外周神經(jīng)炎。妊娠期女性服用該藥可導(dǎo)致胎兒呈短肢畸形(海豹胎),因此對于妊娠期女性以及近期擬生育的患者(包括男性)應(yīng)禁用本藥。
7.中醫(yī)中藥:中國傳統(tǒng)的針灸療法及中藥對AS有一定治療作用。由解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科黃烽教授主持研制的中成藥制劑“脊痛寧膠囊”經(jīng)過臨床試驗及大量臨床實踐證實療效較佳,且副作用較小,尤其對于本病的慢性患者具有很好的治療作用。
(二) 生物制劑
所謂生物制劑即選擇性地以參與免疫反應(yīng)或炎癥過程的分子或受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物。生物制劑針對風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制,比傳統(tǒng)免疫抑制治療更具特異性,從理論上講,有可能從根本上控制疾病的進(jìn)展,而不對正常的抗感染免疫產(chǎn)生影響。該類藥物的出現(xiàn)使AS等風(fēng)濕性疾病的治療進(jìn)入到一個嶄新的階段。越來越多的證據(jù)以及臨床實踐證實抗腫瘤壞死因子(TNF)-α類生物制劑對AS以及脊柱關(guān)節(jié)炎具有很好的療效,且發(fā)現(xiàn)該類藥物對AS及脊柱關(guān)節(jié)炎的療效要優(yōu)于對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。目前,國內(nèi)已經(jīng)上市了三種類型的抗TNF-α生物制劑。
1.依那西普(Etanercept):是將編碼人TNF p75受體可溶性部分的DNA與編碼人IgG1Fc段分子的DNA連接后在哺乳動物細(xì)胞系表達(dá)的融合蛋白,它能可逆性地與TNF-α結(jié)合,競爭性抑制TNF-α與TNF受體位點的結(jié)合。推薦用法為:25mg,皮下注射,每周2次;或50mg,皮下注射,每周1次,兩種用法對AS的療效相近。筆者經(jīng)過臨床對照研究尚發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射25mg可有效緩解AS和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的外周關(guān)節(jié)炎癥狀,起效迅速,療效持續(xù)時間較長,且無明顯局部不良反應(yīng)。
2.英夫利西單抗(Infliximab):是人/鼠嵌合的抗TNF-α特異性IgG1單克隆抗體。其治療AS的推薦用法為:5 mg/kg,靜脈滴注,首次注射后于第2、6周重復(fù)注射相同劑量,此后每隔6周注射相同劑量。
3.阿達(dá)木單抗(Adalimumab):是一個全人源化的抗TNF-α特異性IgG1單克隆抗體。推薦用法為皮下注射40mg,每2周1次。
上述三種抗TNF-α生物制劑均有起效快(幾小時到24小時),療效好的特點。大多數(shù)患者的病情可迅速獲得顯著改善,如晨僵、腰背痛、外周關(guān)節(jié)炎、肌腱末端炎、擴(kuò)胸度、ESR和CRP等,應(yīng)用一段時間后,患者的身體功能及健康相關(guān)生活質(zhì)量明顯提高,特別是可使一些新近出現(xiàn)的脊柱活動功能障礙得到恢復(fù)。
抗TNF-α生物制劑自從20世紀(jì)末開始應(yīng)用于治療AS以來,其卓越的療效獲得廣泛認(rèn)可。特別是對于主要以中軸受累的活動性AS患者,一般藥物往往治療效果不佳,本類藥物更是治療的較好選擇。前述藥物的推薦用法都是AS病情活動期的足量用法,在足量使用該類制劑2~3個月病情得到控制后,可以逐漸拉長用藥間隔時間,同時并用其他類型藥物,很多患者的病情不會出現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)。筆者臨床上發(fā)現(xiàn),一些患者連續(xù)幾年每2~4周注射25mg依那西普,同時使用一些非甾體抗炎藥物,病情可得到有效控制。誠然,本類藥物價格偏高,目前在國內(nèi)絕大部分地區(qū)尚未進(jìn)入醫(yī)療保險報銷范圍,限制了其在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用,然而,對于國產(chǎn)制劑足量使用2個月后拉長用藥間隔時間使用,相當(dāng)多的患者尚可負(fù)擔(dān)其費(fèi)用。
抗TNF-α生物制劑共同的一個主要缺點是可降低人體對結(jié)核菌的抵抗力,因此在準(zhǔn)備使用前必須對患者進(jìn)行有關(guān)結(jié)核感染的篩查,包括:詢問是否有結(jié)核病史、肺部影像學(xué)檢查和結(jié)核菌素純蛋白衍化物試驗(PPD試驗),有條件者可進(jìn)行TB-ELISPOT檢查。對于有結(jié)核病史、肺部發(fā)現(xiàn)結(jié)核陳舊灶的患者應(yīng)禁用抗TNF-α類生物制劑;對于單純PPD試驗反應(yīng)為強(qiáng)陽性的患者應(yīng)暫時避免使用,可經(jīng)抗結(jié)核藥物治療一段時間使對PPD試驗反應(yīng)減弱后,與抗結(jié)核藥物合并使用;對于單純PPD試驗反應(yīng)為(++)的患者應(yīng)慎重使用本類藥物,必要時并用抗結(jié)核藥物。在使用本類藥物治療期間應(yīng)避免和活動性結(jié)核病患者密切接觸。
該類制劑尚可能導(dǎo)致其他一些類型的不良反應(yīng),包括注射部位皮膚反應(yīng)、增加細(xì)菌感染風(fēng)險、使活動性乙型病毒性肝炎加重、使原有充血性心力衰竭加重以及個別患者出現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘病變等,另外,少數(shù)患者對英夫利西單抗可能出現(xiàn)輸液反應(yīng),建議首次使用該藥時應(yīng)密切觀察。但總體來說,生物制劑還是比較安全的,其安全性與傳統(tǒng)的病情改善類抗風(fēng)濕藥物相似,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
髖關(guān)節(jié)受累引起的關(guān)節(jié)間隙狹窄、強(qiáng)直和畸形是本病致殘的主要原因。對于髖關(guān)節(jié)間隙出現(xiàn)明顯狹窄或股骨頭壞死變形的患者,為了改善患者的關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量,可考慮行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。置換術(shù)后絕大多數(shù)患者的關(guān)節(jié)痛得到控制,部分患者的功能恢復(fù)正?;蚪咏#萌腙P(guān)節(jié)的壽命90%達(dá)10年以上。對于脊柱前屈或側(cè)彎畸形較為嚴(yán)重導(dǎo)致明顯生活障礙,如:行走時無法看到前方幾米外的路,此類患者可考慮脊柱椎體截骨糾正畸形,但該類手術(shù)風(fēng)險較大,可能使脊髓受損而導(dǎo)致下肢截癱,因此對于脊柱畸形并不非常嚴(yán)重者不建議手術(shù)矯正,應(yīng)在內(nèi)科積極治療下進(jìn)行體療康復(fù)鍛煉,亦可一定程度地減緩或抑制畸形的發(fā)展。