血液中循環(huán)流動的抗體能夠進入大部分組織對病原體進行清除。而“免疫豁免“的組織與器官，比如大腦與外周神經系統(tǒng)，則會通過血-腦屏障以及血-神經屏障阻止抗體的進入。然而，在某些情況下抗體能夠通過某種方式進入這些組織器官內部發(fā)揮免疫效應。

為了研究這一現象背后的機制，來自耶魯大學醫(yī)學院的AkikoIwasaki課題組利用生殖期孢疹病毒（HSV）感染模型進行了試驗，相關結果發(fā)表在最近一期的《nature》雜志上。

生殖期孢疹病毒主要通過粘膜表皮細胞進入宿主體內，然后感染宿主背根神經節(jié)中的神經元細胞。此前研究發(fā)現，通過向體內接種“胸苷激酶”基因缺陷型的HSV（TK-）能夠產生有效的免疫效應，從而保護機體免受野生型HSV的感染，這一效應依賴于組織特異性記憶T細胞（TRM）的產生。

通過向陰道接種TK-能夠導致CD4T細胞產生大量的IFN-gamma，這對于TRM以及免疫效應的產生具有關鍵的作用，而如果選擇其它接種方式，則無法產生TRM，免疫效應也會大打折扣。

在本研究中，作者比較了多種不同的接種TK-的方式，結果顯示，鼻腔接種能夠產生最為充分的免疫效應，而腹腔注射的免疫效應最弱。此外，作者證明這種免疫保護效應的產生依賴于B細胞，因為一旦選擇B細胞缺陷型小鼠進行感染，則無法產生有效的免疫效應。

之后，作者希望了解這一免疫效應產生背后的機制。他們發(fā)現在多種不同的接種方式中，陰道，鼻腔以及腹腔接種均能夠產生循環(huán)的記憶T細胞，其中陰道接種與鼻腔接種后產生的系統(tǒng)性的HSV-2特異性IgG的水平高于腹腔接種方式，這表明HSV-2的免疫保護與抗體的產生之間確實存在相關性。接下來，作者希望了解這些循環(huán)流動的抗體是如何進入背根神經節(jié)中的。

雖然有血液-神經屏障的存在，但有證據表明神經組織周圍的表皮細胞在感染之后新生的FcR能夠幫助抗體進入這些區(qū)域。為此，作者通過比較野生型小鼠與FcR缺失突變體小鼠在感染TK-之后的免疫反應差異，結果顯示FcR的缺失并不影響抗體的進入。

有一種假設認為系統(tǒng)性循環(huán)的抗體能夠通過被動運輸的方式跨越血-神經屏障進入神經組織。作者通過給小鼠鼻腔接種HSV-2特異性的抗體，發(fā)現這種處理并不能提高其抵抗野生型HSV感染的能力，這一結果否定了上述假設。

另一方面，作者通過給予B細胞缺失突變體小鼠以TK-的免疫刺激，同時向其鼻腔中接種HSV特異性抗體，發(fā)現這種處理能夠產生有效的抗病毒免疫反應，這說明抗HSV免疫效應的產生依賴于有活性的抗體，但并不依賴產生抗體的B細胞。相反地，如果在接種之前將小鼠體內的CD4T細胞清除，則能夠明顯抑制小鼠的抗病毒免疫反應，這說明CD4T細胞對于抗HSV免疫反應的產生具有關鍵的作用。

最后，作者發(fā)現CD4細胞的缺失能夠導致接種TK-之后小鼠神經組織中抗體數量的明顯降低，這說明CD4T細胞能夠幫助抗體進入神經組織中。作者猜想記憶CD4T細胞可能進入了血腦屏障，然后通過分泌IFN-gamma的方式將抗體一步步“誘導”進入屏障內部。

首先，他們發(fā)現在接種之后6天左右，神經組織中出現了明顯增多的HSV-2特異性CD4T細胞，其中記憶性CD4T細胞的數量大于效應CD4T細胞，而且IFN-gamma大量表達于CD4T細胞中。進一步研究發(fā)現，記憶性T細胞進入血腦屏障依賴于其表面的粘性分子VLA4以及VCAM1。