概述

　　急性非淋巴細(xì)胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）約占小兒急性白血病的25％左右，可發(fā)生于任何年齡，無明顯年齡的發(fā)病高峰，男女之間無差異。

　　病因和發(fā)病機(jī)制本病的病因和發(fā)病機(jī)制與急性淋巴細(xì)胞白血病相似，具體內(nèi)容詳見急性淋巴細(xì)胞白血病。

　　臨床分型AML 共分 8 型如下：

　　M 0 （急性粒細(xì)胞日血病微分化型， minimally dlfferentiated AML ）

　　骨髓原始細(xì)胞＞ 30%， 無嗜天青顆粒及 Auer 小體，核仁明顯，髓過氧化物酶 （MPO） 及蘇丹黑 B 陽  性細(xì)胞＜ 3% ；電鏡下 MPO 陽性； 3CD33 或 CD13 等髓系標(biāo)志可呈陽性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性。

　　M 1 （ 急性粒細(xì)胞白血病未分化型， AML without maturation）

　　原粒細(xì)胞 （I 型 + Ⅱ型，原粒細(xì)胞漿中無顆粒為 I 型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型 ） 占骨髓非紅系有核細(xì)胞 （NEC ，指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有紅系有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù) ） 的 90% 以上，其中至少 3% 以上的細(xì)胞為 MPO 陽性。 M 2 （ 急性粒細(xì)胞白血病部分分化型， AML with maturation）

　　原粒細(xì)胞占骨髓 NEC 的 30%~89%， 其他粒細(xì)胞 >10%， 單核細(xì)胞 <20% .①M(fèi)2a：骨髓中原粒細(xì)胞（I+Ⅱ型）＞30～＜90％（非紅系細(xì)胞），單核細(xì)胞＜20％，早幼粒細(xì)胞以下階段＞10％；②M2b：骨髓中異常原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細(xì)胞＞30％。

　　M 3 （ 急性早幼控細(xì)胞白血病， acute promyeIocytic leukemia，APL）

　　骨髓中以顆粒增多的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在 NEC 中 >30% .其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞謨蓚€(gè)亞型，①粗顆粒型（M3a）：嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大，密集甚或融合；②細(xì)顆粒型（M3b）：嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。

　　M 4 （ 急性粒 - 單核細(xì)胞白血病 ，acute myeiomonocytic leukemia，AMML）

　　骨髓中原始細(xì)胞占 NEC 的 30% 以上，各階段粒細(xì)胞占 30%~80%， 各階段單核細(xì)胞 >20% .①M(fèi)4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，原幼單和單核細(xì)胞＞20％（非紅系細(xì)胞）；②M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原始和早幼粒細(xì)胞＞20％（非紅系細(xì)胞）；③M4c：原始細(xì)胞既具粒系，又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者＞30％；④M4ED：除上述特點(diǎn)外，有粗大而圓的，嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細(xì)胞，占5～30%. M 5 （ 急性單核細(xì)胞白血病， acute monocytic leukemia，AMoL）

　　骨髓NEC中原單核幼單核及單核細(xì)胞≥80% .如果原單核細(xì)胞≥ 80% 為 M5a，<80%為M5b . M 6 （ 紅白血病， erythroleukemia ， EL）

　　骨髓中幼紅細(xì)胞≥ 50% ， NEC 中原始細(xì)胞 （I 型 + Ⅱ型 ） ≥ 30% . M 7 （ 急性巨核細(xì)胞白血病， acute megakaryoblastic leukemia ， AMeL）

　　骨髓中原始巨核細(xì)胞≥ 30% .血小板抗原陽性，血小板過氧化物酶陽性。

　　臨床表現(xiàn)

　　臨床表現(xiàn)與ALL相似。但淋巴結(jié)、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合并嚴(yán)重的出血和DIC.牙齦腫脹多見于M5型。皮膚浸潤較ALL多見，常見于M5型，且多發(fā)生于一歲以內(nèi)的嬰兒。綠色瘤多見于M1、M2型。約10％～20％的病人在初診時(shí)即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，以M4、M5型多見，尤以小于1歲的M5型多見。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、血象貧血多為正細(xì)胞正色素性，多有血小板減少。約20％的患兒白細(xì)胞總數(shù)＞100×109/L，以＜1歲的患兒多見。全血減少多見于M，型或由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)變的白血病。

　　二、骨髓象周圍血及骨髓中除幼稚細(xì)胞增多外，幼稚粒細(xì)胞中可見到Auer小體，還可以見到較大的Chediak-Higashi樣顆粒。成熟粒細(xì)胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由于粒細(xì)胞的特殊顆粒釋放運(yùn)載VitB12的蛋白增多，血漿VitB12和運(yùn)鉆胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F（HbF）和H（HbH）多增高。末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）多為陰性。

　　三、細(xì)胞化學(xué) 主要用于協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類白血病。

　　四、染色體和基因改變白血病常伴有特異的染色體和基因異常改變。例如 90% 的 M 3 有 t （l5 ； 17）（q22 ； q20）， 該易位使 15 號(hào)染色體上的 PML（ 早幼粒白血病基因 ） 與 17 號(hào)染色體上的維甲酸受體基因 （RAR α ） 形成 PML-RAR α融合基因。這是 M 3 發(fā)病及應(yīng)用全反式維甲酸治療有效的分子基礎(chǔ)。

　　五、血液生化改變血清尿酸濃度增高，特別在化療期間。尿酸排泄量增加，甚至出現(xiàn)尿酸結(jié)晶?；颊甙l(fā)生 DIC 時(shí)可出現(xiàn)凝血異常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他類型AL不增高。 出現(xiàn) CNSL 時(shí)腦脊液壓力升高，白細(xì)胞數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，而糖定量減少。涂片中可找到白血病細(xì)胞。

　　診斷雖然根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象特點(diǎn) ， 診斷白血病一般不難。但因白血病細(xì)胞類型、染色體改變、免疫表型和融合基因的不同 ， 治療方案及預(yù)后亦隨之改變。因此初診時(shí)應(yīng)對(duì)患者做 MICM 檢查分析， 以獲得寶貴的原始資料。

　　鑒別診斷一、骨髓增生異常綜合征該病的 RAEB 及 RAEB-t 型除病態(tài)造血外，外周血中有原始和幼稚細(xì)胞，全血細(xì)胞減少和染色體異常，易與白血病相混淆。但骨髓中原始細(xì)胞小于 30% . WHO 分類法已將 RAEB-t 劃歸 AL .二、某些感染引起的自細(xì)胞異常如傳染性單核細(xì)胞增多癥，血象中出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞但形態(tài)與原始細(xì)胞不同，血清中嗜異性抗體效價(jià)逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、風(fēng)彥等病毒感染時(shí)，血象中淋巴細(xì)胞增多，但淋巴細(xì)胞形態(tài)正常，病程良性。骨髓象原始幼稚細(xì)胞均不增多。 三、巨幼細(xì)胞貧血巨幼細(xì)胞貧血有時(shí)可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細(xì)胞不如增多，幼紅細(xì)胞 PAS 反應(yīng)常為陰性。

　　四、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期在藥物或某些感染引起的粒細(xì)胞缺乏癥的恢復(fù)期，骨髓中原、幼粒細(xì)胞增多。但該癥多有明確的病因，血小板正常，原、幼粒細(xì)胞中無 Auer 小體及染色體異常。短期內(nèi)骨髓成熟粒細(xì)胞恢復(fù)正常。

　　治療

　　一、一般治療與急性淋巴細(xì)胞白血病相同，可參考急性淋巴細(xì)胞白血病。

　　二、抗白血病治療1. 誘導(dǎo)緩解治療①國內(nèi)外普遍采用的所謂“標(biāo)準(zhǔn)”方案為 DA （3+7） 方案： DNR45 m g/（m 2 ？ d） ，靜脈注射，第 1~3 天； Ara-Cl00mg/（m 2 ？ d）， 靜脈滴注，第1~7天。 6 歲以下患者，總 CR 率為 63%（50%~80%） .用 NVT8~12mg/（m2？d）替代DNR，效果相等，但心臟毒性低。用 IDA12mg/（m 2 ？ d） 代替 DNR ，結(jié)果在年輕患者中 CR 率增加，推測(cè)可能是 IDA 劑量相對(duì)較高的緣故。 IDA+Ara-C+VP-16 聯(lián)合應(yīng)用，可使年輕 AML 患者在得 80% 的 CR 率。 HD Ara -C 聯(lián)合方案不增加 CR 率，但對(duì)延長緩解期有利。國內(nèi)采用 HA 方案誘導(dǎo)治療 AML， 高三尖杉酯堿 （H）3~4mg/d ，靜脈滴注 5~7 天， Ara-C l00mg/（ m 2 ？ d） ，靜脈滴注，第 1~7 天， CR 率為 60%~65% .1個(gè)療程獲CR者DFS長，經(jīng)過2個(gè)療程誘導(dǎo)才達(dá) CR 者5年DFS僅 10% .達(dá) CR 所用的誘導(dǎo)時(shí)間越長，則 DFS 越短。 2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程仍未 CR 者，提示患者存在原發(fā)耐藥，需換方案或進(jìn)行異基因 HSCT .② APL 患者采用 AT-RA~45mg/（m 2 ？ d） 口服治療直至緩解。ATRA可誘導(dǎo)帶有 t （15 ； 17）（q22 ； q21）/PML-RAb 融合基因的早幼粒白血病細(xì)胞分化成熟。 ATRA 聯(lián)合其他治療可提高CR率和DFS，如 ATRA+ 化療的CR率為70%~95%， 還可降低“維甲酸綜合征”的發(fā)生率和死亡率。維甲酸綜合征多見于 APL 單用 ATRA 誘導(dǎo)過程中，發(fā)生率為 3%~30% ，該綜合征的發(fā)生機(jī)制可能與細(xì)胞因子 （IL-L、TNF α、 IL-6） 大量釋放和粘附分子 （CD116 、 CD W65、VLA-4、CD11a/CD54） 表達(dá)增加有關(guān)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、肌肉骨髓疼痛、呼吸窘迫、肺間段漫潤、胸覽積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡。初診時(shí)白細(xì)胞較高及治療后迅速上升者，易發(fā)生維甲酸綜合征。治療包括暫時(shí)停服 ATRA 、吸氧、 利尿、地塞米松 10mg 靜脈注射每日 2 次、白細(xì)胞單采清除和化療等。 ATRA 的其他不良反應(yīng)以痛、顱內(nèi)壓增高、骨痛、肝功能損害、皮膚與口唇干燥、陰囊皮炎潰殤等。 APL 合并出血者，除服用 ATRA 外還需輸注新鮮冰凍血漿和血小板。如有 DIC 證據(jù)，可酌情應(yīng)用小劑量情。對(duì)高白細(xì)胞的 APL ，也可將砷劑作為一線藥物。

　　2. 緩解后治療誘導(dǎo)CR是 AML長期DFS關(guān)鍵的第一步，此后若停止繼續(xù)治療，則復(fù)發(fā)幾乎不可避免。復(fù)發(fā)后若不行 HSCT， 則生存者甚少。 AML與ALL相比有兩點(diǎn)顯著不同：DAML的CNS 發(fā)生率僅2%， 初診時(shí)血中白血病細(xì)胞高、伴有髓外病變、 M 4 /M 5 、 t （8 ； 21） 或 inv（16） 、 CD7 + 和 CD56 + 者，應(yīng)在 CR 后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥。國內(nèi)多數(shù)單位在 AML CR 后仍將 CNSL 預(yù)防列為常規(guī)，鞘內(nèi)注藥至少 1 次，但較 ALL 的預(yù)防次數(shù)明顯減少。② AML 比 ALL 的治療時(shí)段明顯縮短。但 APL 用 KTRA 獲得 CR 后，采用化療與 ATRA 交替維持治療 2~3 年較妥。復(fù)發(fā)者用碑劑治療仍有效。小劑量碑劑能誘導(dǎo) APL 細(xì)胞分化，大劑量則誘導(dǎo)其凋亡。成人用 0.1% 三氧化二砷 （As 2 O 3 ， 亞砷酸 ） 注射液 10ml 稀釋于 5% 葡萄糖溶液或生理鹽水 250~500ml 中，靜滴 3~4 小時(shí)，兒童劑量按體表面積 6mg/（m 2 ？ d） ，每天一次， 4 周為一療程，每療程可間隔 5~7 天，亦可連續(xù)應(yīng)用，連用 2 個(gè)月未 CR 者應(yīng)停藥。 AMLCR 后可采用 HD Ara-C 方案鞏固強(qiáng)化。每劑 Ara-C 2~3g/m 2 靜滴 3 小時(shí)，連用 6 個(gè)劑量。可單用或與安 口 丫 啶、 NVT 、 DNR 、 IDA 等聯(lián)合使用。 AML 用 HD Ara -C 鞏固強(qiáng)化至少 4 個(gè)療程，長期維持治療已無必要。 4 個(gè)較大的系列前瞻性研究顯示， CR l 期 AML 采用異基因 HSCT 、自體 HSCT 和 HD Ara-C 化療的 DFS 分別為 53% 、 51% 和 49% .但對(duì)高?；颊?HSCT 效果最佳。因此建議按患者危險(xiǎn)情況分組實(shí)施緩解后治療：①對(duì)有 -5/5q - 、 17/7q - 、 +8 、 （11q23） 異常或復(fù)雜染色體異常者，首選HSCT；②對(duì) t （8 ； 21） 、 inv（16） 、 del（16） 、 t （16 ； 16） 者首選 HD Ara -C 為主的聯(lián)合化療，復(fù)發(fā)后再行 HSCT ；對(duì)正常核型和其他核型者， HSCT 和高劑量化療均可。HD Ara -C 最嚴(yán)重的并發(fā)癥是小腦共濟(jì)失調(diào)，發(fā)生 t 必須停藥。皮彥、發(fā)熱、眼結(jié)膜炎也常見，可用糖皮質(zhì)激素常規(guī)預(yù)防。對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀況較差就齡 >55 歲或有合并癥不能采用上述治療者，也可采用一般劑量的不同藥物組合成化療方案，每 1~2 個(gè)月輪換鞏固維持 2 年，但僅約 10%~15% 的患者能夠長期生存。

　　3. 復(fù)發(fā)和難治性 AML 的治療① HD Ara -C 聯(lián)合化療：對(duì)年齡 55 歲以下、支持條件較好者，可選用之。

　?、趩⒂眯滤幝?lián)合化療：如氟達(dá)拉濱、 Ara-C 和 G -CSF ± IDA（FLAGt I） ；或托泊替康 +CTX+Ara-C+VP- 16 等。

　?、蹖?duì)于年齡偏大或繼發(fā)性 AML ，可采用預(yù)激化療。具體方案為 G -CSF300 μ g/d ，皮下注射，第 1~14 天；阿柔比星 （ 阿克拉毒素 ）20 噸 /d ，靜脈注射，第 1~14 天； Ara -C 10~15mg（m 2 ？ 12h） ，皮下注射，第 1-14 天。休息 10-14 天，復(fù)查骨髓，白血病細(xì)胞減少但尚未 CR 者重復(fù)治療一療程。

　?、?HSCT ：除 HLA 相合的 HSCT 外，還包提 HLA 部分相合或半相合得移植。

　?、菝庖咧委煟?NST 、 DLI 、髓系單克隆抗體等。

　　4. 骨髓移植ANLL復(fù)發(fā)率高，因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第一次緩解（CR1）后進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)進(jìn)行BMT治愈率高，復(fù)發(fā)率較低；由于身體狀況尚可，耐受性強(qiáng)，死于并發(fā)癥者較少，BMT以異基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。CR1進(jìn)行allo-BMT，其5年無病生存率可達(dá)50％左右，第二次緩解（CR2）后進(jìn)行BMT，5年無病生存率亦可達(dá)30％左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以廣泛開展。自體骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于沒有合適HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進(jìn)行體外凈化處理，低溫保存，再對(duì)患兒進(jìn)行預(yù)處理，盡可能殺傷體內(nèi)的MRLC，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。auto-BMT的復(fù)發(fā)率較高。

　　預(yù)后

　　預(yù)后較ALL差。一般認(rèn)為，白細(xì)胞總數(shù)＜20×109/L者預(yù)后較好。年齡＜1歲，尤其合并先天畸形或遺傳性疾病的預(yù)后多不佳。合并CNSL者多預(yù)后不良。預(yù)后與亞型有關(guān)，M3型預(yù)后較好，M5、M6、M，型以及繼發(fā)于MDS者預(yù)后較差。