轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療現(xiàn)狀

　　研究表明，在過去的10余年中，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存時(shí)間獲得明顯改善，死亡率也進(jìn)一步降低。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存改善主要得益于綜合治療的進(jìn)步。但是，如何更好地改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的長期生存，仍是臨床上亟待解決的一大難題。

　　轉(zhuǎn)移性乳腺癌藥物治療進(jìn)展

　　乳腺癌藥物治療主要包括化療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療等，如他莫昔芬、多柔比星、紫杉醇（泰素）、芳香化酶抑制劑、多西他賽、曲妥珠單抗、拉帕替尼和剛剛研發(fā)出的埃博霉素等。

　　轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療挑戰(zhàn)

　　目前轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍很難治愈，患者中位生存時(shí)間為2~3年。蒽環(huán)類和紫杉類是乳腺癌治療的基礎(chǔ)，目前普遍用于乳腺癌早期治療，即術(shù)后輔助或術(shù)前新輔助治療，因此蒽環(huán)類和紫杉類的耐藥問題引起了臨床的廣泛關(guān)注。對(duì)于蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，治療方案的選擇非常有限?？ㄅ嗨麨I被批準(zhǔn)用于治療蒽環(huán)類和（或）紫杉類化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。臨床研究結(jié)果顯示，卡培他濱的客觀緩解率（ORR）為9%～22%。因此臨床上迫切需要研發(fā)新藥，即療效不受多重耐藥機(jī)制的影響，而且對(duì)紫杉類難治性乳腺癌仍然有效。

　　化療藥物耐藥機(jī)制

　　耐藥包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥兩種。原發(fā)性耐藥指從開始治療即無效，獲得性耐藥指在治療過程中一度有效后失敗。

　　腫瘤耐藥由多種機(jī)制導(dǎo)致，各種藥物對(duì)不同耐藥機(jī)制耐藥程度各異。腫瘤耐藥常與多藥耐藥（MDR）相關(guān)，可導(dǎo)致如下不良結(jié)果：影響多種藥物療效，緩解率更低，至疾病進(jìn)展時(shí)間更短，生存時(shí)間更短。耐藥是引起輔助治療失敗的主要原因。

　　化療可誘導(dǎo)MDR.暴露于一種細(xì)胞毒藥物可致對(duì)結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)藥物的交叉耐藥。例如紫杉類可對(duì)抗代謝藥物、蒽環(huán)類、紫杉類以及長春花生物堿類藥物產(chǎn)生耐藥。

　　原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥機(jī)制主要包括：①溢出泵：負(fù)責(zé)將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出腫瘤細(xì)胞，改變細(xì)胞內(nèi)藥物濃度——P糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白1～7（MRP1～7）；②凋亡調(diào)節(jié)：腫瘤細(xì)胞逃避引起凋亡的信號(hào)——細(xì)胞表面Fas低表達(dá)；③藥物解毒作用：細(xì)胞中特定的酶分解藥物——谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶；④藥物隔離：藥物被包裹在細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞器中，使其無法達(dá)到作用靶點(diǎn)；⑤藥物靶點(diǎn)改變：影響藥物結(jié)合；⑥損傷修復(fù)：腫瘤細(xì)胞中特定的酶能修復(fù)損傷的DNA-切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（DNA-ERCC1）過度表達(dá)。

　　新一代抗微管藥物——埃博霉素（epothilone）

　　埃博霉素是從土壤中黏桿菌株堆囊黏細(xì)菌屬（Sorangiumcellulosum）中分離得到的，其結(jié)構(gòu)有別于紫杉類，但作用機(jī)制與紫杉類相似。伊沙匹?。╥xabepilone）是第一個(gè)埃博霉素類全新抗腫瘤藥物，可與微管蛋白結(jié)合而導(dǎo)致癌細(xì)胞不能順利進(jìn)行有絲分裂，最終使腫瘤細(xì)胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與紫杉類具有不同的微管結(jié)合位點(diǎn)，因此具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。而且，伊沙匹隆對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制易感性低。

　　一項(xiàng)在體內(nèi)腫瘤模型中進(jìn)行的不同抗腫瘤藥物間抗腫瘤活性的比較結(jié)果顯示，伊沙匹隆對(duì)于紫杉類敏感和耐藥腫瘤均具有抗腫瘤活性。

　　伊沙匹隆治療乳腺癌循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

　　1.伊沙匹隆單藥治療

　　在伊沙匹隆單藥治療蒽環(huán)類、紫杉類和卡培他濱耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，乳腺癌患者靜脈輸注伊沙匹隆40mg/m23小時(shí)，每3周1個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展（PD）。結(jié)果顯示，在113例可評(píng)估患者中，ORR為11.5%，疾病穩(wěn)定（SD）率為50.0%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.1個(gè)月。在3～4級(jí)毒性反應(yīng)中以中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率最高（54%），其他還可見外周神經(jīng)毒性、虛弱、肌痛、黏膜炎等。

　　2.伊沙匹隆聯(lián)合治療

　　CA163046研究是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究納入了752例對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分為聯(lián)合治療組（n=375）和單藥治療組（n=377），分別接受伊沙匹?。?0mg/m2，靜脈輸注>3小時(shí)，d1，q3w）+卡倍他濱（每日2000mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他濱單藥治療（每日2500mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者對(duì)既往治療耐藥進(jìn)行了嚴(yán)格定義：接受蒽環(huán)類和紫杉類輔助化療或轉(zhuǎn)移性疾病治療后腫瘤快速進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該研究的主要終點(diǎn)為PFS[采用盲法獨(dú)立放射影像學(xué)評(píng)估（IRR）]；次要終點(diǎn)為ORR、至緩解時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間和總生存期（OS）。

　　結(jié)果顯示，兩組患者年齡、卡爾諾夫斯基功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）、既往接受過轉(zhuǎn)移性疾病治療方案、既往接受過的治療等基線特征相似，具有可比性。此外，兩組患者的病灶數(shù)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、激素受體狀態(tài)、Her2狀態(tài)等疾病和腫瘤特征也相似?；贗RR評(píng)估，兩組ORR分別為35%和14%（P<0.0001），而聯(lián)合和單藥治療組患者的中位PFS分別為5.8個(gè)月和4.2個(gè)月（HR：0.75，P=0.0003）。

　　亞組分析證實(shí)，相比卡培他濱單藥治療，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱在各個(gè)治療亞組均顯示出PFS的益處。進(jìn)一步亞組分析（55例）表明，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱一線治療耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌較卡培他濱單藥治療顯著改善了患者的PFS（7.0個(gè)月對(duì)2.1個(gè)月；HR：0.46，P=0.0109）。

　　聯(lián)合治療組發(fā)生3～4度血液學(xué)毒性的比例高于單藥治療組，主要包括白細(xì)胞減少（57%對(duì)6%）、中性粒細(xì)胞減少（68%對(duì)11%）、貧血（10%對(duì)4%）、血小板減少（8%對(duì)4%）和中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（4%對(duì)<1%）。聯(lián)合治療組較單藥治療組多見的3~4度非血液學(xué)毒性包括外周神經(jīng)病變（主要為感覺神經(jīng)病變，屬于累積毒性，可逆，恢復(fù)至基線狀態(tài)或1度的中位時(shí)間為6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、關(guān)節(jié)痛等，單藥組腹瀉發(fā)生率則多于聯(lián)合治療組。

　　小結(jié)

　　研究證實(shí)，對(duì)于蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，伊沙匹隆聯(lián)合卡倍他濱的療效優(yōu)于卡倍他濱單藥治療：延長PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%對(duì)14%），且各亞組患者均顯示出生存獲益。伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療組的血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，神經(jīng)病變（微管穩(wěn)定藥物已知的毒性）屬于累積毒性，可逆。伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱是蒽環(huán)類和紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效治療選擇。