【摘要】  充血性心力衰竭是一種慢性疾病，心衰晚期唯一的根本性治療是心臟移植。 心衰及心臟移植患者體力活動受限，并常伴有腎功能障礙。 另外，利尿劑和抗免疫排斥藥物等常規(guī)應用于心衰和心衰心臟移植患者。 以上因素均影響骨質(zhì)代謝，從而大大增加患骨質(zhì)疏松的風險。 本綜述將闡述心衰患者心臟移植術(shù)前和術(shù)后骨代謝的改變、機制及預防治療措施。

　　【關(guān)鍵詞】  充血性心力衰竭；心臟移植；骨代謝；骨質(zhì)疏松

　　0.引言

　　充血性心力衰竭是一種常見的慢性病，特別是在西方國家非常普遍［1-3］。 治療心衰方面取得了很大的進展，但心衰患者五年存活率只有35％~50%［4］，晚期心衰唯一的根本性治療是心臟移植。 心臟移植手術(shù)后，患者常規(guī)應用抗免疫排斥藥物如糖皮質(zhì)激素和環(huán)胞霉素等。

　　骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦物質(zhì)成分與基質(zhì)比例不斷下降，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，預防和治療心衰相關(guān)性骨質(zhì)疏松已成為當前一個重要的課題。 本文綜述骨代謝及其生化指標，心衰患者心臟移植前后骨代謝異常的發(fā)生機制及其預防。

　　1.生理性骨代謝及骨代謝的生物標記

　　骨骼處在一個不斷的代謝過程中，其包括兩個過程的相對平衡，即骨形成和骨吸收。 骨小梁和皮質(zhì)骨的重構(gòu)是骨形成和吸收兩個過程的藕聯(lián)。 骨重構(gòu)是一個終生的過程，以使骨的生物力學達到最佳。 同時，骨骼的完整性依賴于其機械負荷，即骨的質(zhì)和量受機械負荷變化的影響。 此外，局部和全身神經(jīng)體液的變化也參與調(diào)節(jié)骨代謝。 骨骼局部因子如NFkB受體激活因子 （RANKL），骨保護素（osteoprotegerin，OPG）和巨噬細胞集落刺激因子（MCSF）等均對骨骼生長有重要的調(diào)節(jié)作用。 其中，RANKL和MCSF參與破骨細胞的分化和激活，而OPG則相反，抑制破骨細胞并促進其凋亡［5］。 在細胞水平，骨形成是由成骨細胞產(chǎn)生新的骨質(zhì)，骨吸收的發(fā)生是破骨細胞對骨質(zhì)的降解。 在骨代謝活動中常伴隨著各種生化物質(zhì)的變化。 他們主要由成骨細胞和破骨細胞產(chǎn)生，這些生化物質(zhì)在血液和尿液濃度的變化可以指征破骨細胞和成骨細胞的活動，從而相應提示骨代謝變化［5］。 臨床上，相對于骨礦物質(zhì)密度測量，骨代謝的生化指標的變化可以提示骨代謝早期的變化，并可更加準確評估骨代謝的變化。 骨代謝的生化指標既可受運動和微重力影響，同時也受營養(yǎng)、激素、藥物和遺傳等諸多因素的影響［6］。 骨形成的指標中有？型膠原羥基前肽、骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）和骨鈣素等。 Ⅰ型膠原羥基前肽，它在骨支架膠原的形成中被釋放到血液中。 骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）由成骨細胞合成產(chǎn)生，當小兒體內(nèi)維生素D缺乏時，骨鈣化不足，成骨細胞功能活躍，BSAP活性升高。 骨鈣素是指征骨形成的常用指標，在骨質(zhì)合成，尤其是骨損傷后骨質(zhì)愈合的早期，血漿中骨鈣素可見升高。 骨吸收的指標中有C或N末端肽、吡啶啉、脫氧吡啶啉等。 C或N末端肽是Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，它在骨降解的過程中被釋放到血液和尿液中。

　　吡啶啉和脫氧吡啶啉是骨膠原的主要交聯(lián)氨基酸，以游離或肽結(jié)合的方式被釋放到尿液中，脫氧吡啶啉特異性地存在于骨中。 尿脫氧吡啶啉與肌酐的比率常作為骨吸收的指標。 破骨細胞釋放的特異性酒石酸磷酸酶和骨唾蛋白（一種非膠原骨基質(zhì)蛋白）， 也是指征骨吸收的指標。

　　通過計算骨吸收和骨形成的生化指標的比率可以評估骨代謝的凈變化，然而必須注意到有時即使骨形成的指標增加，但總體上仍表現(xiàn)為骨質(zhì)丟失，因為此時骨吸收超過骨形成。 同樣，在青少年時期，雖然骨吸收活動明顯增強，但總體上骨質(zhì)增加。 這個年齡段，骨形成和吸收活動均增強，但骨形成大大超過骨吸收。 由于骨代謝與鈣代謝密切相關(guān)，因此血鈣濃度、尿鈣排泄以及促鈣蛋白如甲狀旁腺素（PTH）和 25羥維生素D等也是指征骨代謝額外的指標。

　　2.心衰患者的骨代謝異常及機制

　　青少年充血性心衰非常罕見，病因基本都是縮窄性或擴張性心肌病。 研究顯示，兒童心衰患者常伴有營養(yǎng)性軟骨病，表現(xiàn)為低鈣血癥，血循環(huán)中25羥維生素D濃度降低，而PTH和AP水平升高。 這些患者通常對補充鈣和維生素D治療非常敏感。 對成年心衰和骨代謝障礙的關(guān)系，雖然目前還沒有非常一致的結(jié)論，但多數(shù)研究顯示患者有一定程度的骨代謝異常。 Kenny等［7］比較了一組心衰患者和一組非心衰患者的平均股骨骨密度，發(fā)現(xiàn)年齡和性別匹配的心衰患者組明顯低于非心衰組，心衰患者的骨密度比年齡匹配的健康組低1%~9%. 統(tǒng)計顯示近66%的心衰患者表現(xiàn)有骨密度降低或骨質(zhì)疏松。 在另一年齡和性別匹配的實驗中，發(fā)現(xiàn)心衰患者的椎骨密度比正常對照組低20%. 在骨細胞生物標記方面也反映心衰患者具有一定程度的骨丟失，表現(xiàn)為尿脫氧嘌呤和肌酸酐（creatinin） 的比例升高，血漿25羥維生素D和骨鈣素降低，PTH和血漿中肌酸酐水平高于正常值，BSAP濃度偏低［8］。

　　心衰易于發(fā)生骨代謝障礙，其原因可能是多因素的。 其一，由于心衰患者常規(guī)使用維生素K拮抗劑或環(huán)形利尿劑，已知維生素K是骨鈣素羧基化的必需環(huán)節(jié)，因而其拮抗劑將影響骨鈣素的羧基化。 環(huán)形利尿劑有利鈣作用，引起骨質(zhì)鈣丟失。 其二，心衰患者體力活動受限增加骨質(zhì)的吸收。 另外，他們戶外活動減少，因而缺乏紫外線的照射，相應皮膚合成的維生素D也減少，造成骨合成減少。 在一組年齡和性別匹配的人群中發(fā)現(xiàn)，患有嚴重心衰的患者血漿25羥維生素D比健康人低34%，維生素D缺乏使鈣吸收減少引起骨質(zhì)疏松［9］。 其三，心衰患者均有一定的營養(yǎng)不良，在某些嚴重的患者甚至形成心臟性惡液質(zhì)，引起骨代謝障礙，發(fā)生骨丟失［10］。

　　3.心衰患者心臟移植術(shù)后骨質(zhì)丟失及機制

　　3.1發(fā)生機制全世界每年共有66000例心臟移植手術(shù)［11］，由于移植手術(shù)方法的改進和抗排斥藥物的發(fā)展，手術(shù)的成功率及術(shù)后存活率均大大改善。 然而接受心臟移植的患者往往易于發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨代謝障礙。  例如，心衰患者在心臟移植后的1 a內(nèi)，骨質(zhì)丟失的速率為每年10%，而相同年齡的女性為0.53%，而男性只有0.3%. 椎骨骨折在心臟移植術(shù)后的發(fā)生率為18％~56%. 骨質(zhì)丟失往往在心臟移植術(shù)后的初期最為明顯，特別是前3 mo，以年20%的速率損失。 雖然骨質(zhì)丟失在心臟移植術(shù)后極為常見，但其機制目前還不完全清楚，可能是多因素引起的。 免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）抑制劑環(huán)孢霉素的應用可能是導致心臟移植術(shù)后骨質(zhì)疏松和骨折的最主要因素。 糖皮質(zhì)激素通過抑制胰島素樣生長因子來抑制成骨細胞而促進破骨細胞的功能。 另外糖皮質(zhì)激素還可以直接抑制膠原的合成，促進骨質(zhì)的吸收。 糖皮質(zhì)激素抑制腸鈣的吸收，促進腎鈣的排泄，以及抑制腎上腺和性腺激素的產(chǎn)生。 血漿骨鈣素水平可以下降至常值的50%，在糖皮質(zhì)激素長期應用的情況下，血漿中骨鈣素水平在術(shù)后3 mo的下降伴隨著骨吸收標記的升高。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　研究發(fā)現(xiàn)心臟移植術(shù)后初期，骨形成的標記如骨鈣素下降至術(shù)前的80%，而骨吸收的標記升高78％~34%. 這些骨吸收標記（如尿鈣、羥蒲氨酸）和骨丟失呈正相關(guān)。 然而在心臟移植術(shù)后的1 a，骨代謝的這些生物標記水平又可逐漸恢復到正常，顯示骨質(zhì)丟失減慢。 術(shù)后最初的1 mo顯著的骨丟失和高濃度糖皮質(zhì)激素的應用有關(guān)。 心臟移植1 a后，糖皮質(zhì)激素的應用劑量明顯減少。 已知糖皮質(zhì)激素在體外可以降低骨髓OPG的產(chǎn)生并促進骨吸收，在體研究發(fā)現(xiàn)心臟移植患者血漿中OPG濃度的下降與免疫抑制劑應用呈正相關(guān)。 此外，糖皮質(zhì)激素引起RANKL上調(diào)以及局部OPG下降也是心臟移植患者骨吸收和丟失的原因。 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素等也可以加速骨質(zhì)的丟失。 環(huán)孢霉素具有腎毒性，可降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的合成，引起高PTH血癥，降低骨密度。 此外，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起腎功能障礙及皮膚合成維生素D減少也引起心臟移植患者骨密度降低。 另外，在心臟移植以后，部分男性患者弭患性腺功能不全，導致骨質(zhì)疏松。 這些因素的共同作用是增加破骨細胞的功能而沒有同時增加成骨細胞的功能，就是所謂的骨吸收和骨形成的脫偶連。［醫(yī)學教育 網(wǎng) 搜集 整理］

　　3.2預防和治療由于顯著的骨質(zhì)丟失往往發(fā)生在心臟移植的最初1 mo，因此預防措施應在術(shù)前或術(shù)后立即進行。 多種措施可防止心衰和心臟移植引起的骨質(zhì)疏松和骨折。 ① 鈣和維生素D  為能有效地治療骨質(zhì)疏松，必須補充足夠的鈣和維生素D. 維生素D的代謝產(chǎn)物可以防止糖皮質(zhì)激素對胃腸鈣吸收的抑制，直接或間接抑制PTH水平。 骨化三醇（calcitriol）商品名為羅鈣全，是維生素D重要的活性產(chǎn)物之一。 研究發(fā)現(xiàn)應用骨化三醇治療后，可顯著降低骨吸收的指標脫氧羥蒲氨酸和N末端肽在尿中的濃度，使骨密度提高。 ② 二磷酸鹽 二磷酸鹽類藥物可以提高患骨質(zhì)疏松婦女的骨密度，降低骨折的風險。 二磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的機理主要是作用于破骨細胞，它能特異性聚集在破骨細胞表面，破壞其細胞膜，使之不再具有吸收骨質(zhì)的活性，從而抑制骨吸收，減緩骨更新，并通過改變使破骨細胞活化的骨基質(zhì)性質(zhì)抑制新生破骨細胞形成。 目前已被臨床應用的二磷酸鹽有十余種。 研究發(fā)現(xiàn)pamidronate治療使患者術(shù)后半年內(nèi)脫氧吡啶啉的排泄下降約51%，而在對照組則升高65%. 另外，術(shù)后血漿骨化三醇濃度的下降在二磷酸鹽治療后也可得到有效預防。 ③ 降鈣素 降鈣素成功地應用在糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松治療當中。 大鼠實驗發(fā)現(xiàn)降鈣素可以防止環(huán)胞霉素引起的骨質(zhì)疏松，對脊柱也有保護作用。 ④ 激素替代 由于心衰患者大都為老年人，并且心衰本身及其治療藥物也降低性激素水平，因此患者體內(nèi)往往性激素水平偏低。 研究發(fā)現(xiàn)激素替代治療可降低心衰及心臟移植術(shù)后患者骨折的發(fā)生率。 在心臟移植手術(shù)后每天定量服用雌激素和孕激素較為有效，因為雌激素可以加快環(huán)胞霉素在肝臟中的代謝。 ⑤ 運動 機械負荷可以增加骨轉(zhuǎn)換率，刺激成骨細胞生物活性，增加骨的重建和骨量的積累。 長期堅持有規(guī)律的負重行走或跑步、爬樓梯，可以增加椎體的骨密度。 研究表明，在心臟移植手術(shù)后的2 mo進行阻力運動訓練，可使骨密度恢復到手術(shù)前水平，而對照組即使在術(shù)后8 mo也沒有顯著的恢復。

　　早期診斷和治療是降低心衰相關(guān)性骨丟失和骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，患者應定期檢測骨密度及骨代謝生化指標，并對治療效果進行評估。 在身體條件允許的情況下，鼓勵患者適度地鍛煉，并適量補充鈣質(zhì)和維生素D. 抗骨丟失措施應盡早進行，特別是對那些在心臟移植前就有骨質(zhì)丟失征象的患者。 最后要找出骨質(zhì)疏松的原因并進行針對性的治療。

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