【摘要】  評價柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風熱證的安全性及有效性。方法：采用隨機雙盲多中心陽性藥平行對照試驗設(shè)計。本中心Ⅱ期納入60例，隨機分為試驗組（ n =30）和對照組（ n =30）；Ⅲ期納入112例，隨機分為試驗組（ n =84）和對照組（ n =28）。試驗組給予柴葛清熱顆粒，每次1包（6 g），4次/d；對照組給予復(fù)方雙花顆粒，每次1包（6 g），4次/d.療程均為3 d.觀察治療前后癥狀、體征變化和有無不良反應(yīng)，并進行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。結(jié)果：試驗組和對照組經(jīng)治療后的Ⅱ期總顯效率分別為78.57%、82.14%（符合方案分析）和75.86%、 79.31 %（意向性治療分析），總有效率分別為96.43%、100%（符合方案分析）和93.10%、96.55%（意向性治療分析），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）；試驗組和對照組經(jīng)治療后的Ⅲ期總顯效率分別為 90.54 %、73.08%（符合方案分析）和88.16%、70.37%（意向性治療分析），總有效率分別為94.59%、 96.15 %（符合方案分析）和92.11%、92.59%（意向性治療分析），兩組比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（ P > 0.05 ）。在用藥過程中，未發(fā)現(xiàn)柴葛清熱顆粒的明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：柴葛清熱顆粒是治療急性上呼吸道感染風熱證安全有效的藥物。

　　【關(guān)鍵詞】  中草藥制劑； 隨機對照試驗； 雙盲法； 呼吸道感染； 風熱； 中醫(yī)

　　急性上呼吸道感染是常見的呼吸道傳染病，涉及從鼻到下級支氣管樹（不包括肺泡）氣道黏膜的炎癥，70%～80%由病毒引起，細菌感染直接或間接發(fā)生于病毒感染之后。由于病毒感染后產(chǎn)生的免疫力較弱且短暫，人體對各種病毒感染缺乏交叉免疫，同時在健康人群中又有病毒攜帶，故導(dǎo)致其發(fā)病率高。急性上呼吸道感染一般短期內(nèi)可恢復(fù)，很少導(dǎo)致嚴重疾病和死亡，多數(shù)預(yù)后好，但是可導(dǎo)致明顯的不適和高額醫(yī)療費用［1，2］。該病的病原體種類繁多，缺乏針對性治療，治療的主要目的在于改善癥狀，同時預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生［1］。中醫(yī)藥在防治急性上呼吸道感染中強調(diào)辨證論治，其療效確切，副作用小。因此，在嚴格的臨床試驗證據(jù)的基礎(chǔ)上開發(fā)有效安全的中藥具有重要的意義。柴葛清熱顆粒由柴胡、葛根、黃芩、麻黃、石膏、杏仁、甘草組成，具有疏風解表，清熱解毒的功效。1986年至今，臨床一直將其作為經(jīng)驗方治療風熱型急性上呼吸道感染，并取得了良好的治療效果。因缺乏隨機對照臨床試驗的證據(jù)，2001年10月至2005年9月，我們采用前瞻性隨機雙盲陽性藥平行對照試驗，對柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染（風熱證）的有效性和安全性進行了科學(xué)評價。由于目前中草藥隨機對照試驗的報告中存在很多問題［3，4］，為了更好地介紹研究的設(shè)計、實施、分析等情況，我們根據(jù)CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明的要求對該隨機對照試驗進行報告［5］。

　　1 資料與方法

　　1.1 研究對象

　　1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照陳灝珠主編《實用內(nèi)科學(xué)》第10版［6］；中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］。

　　1.1.2 納入標準 （1）符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準；（2）病程在48 h之內(nèi)；（3）入選時年齡18～ 65歲 ；（4）簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程 符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

　　1.1.3 排除標準 （1）伴咽-結(jié)膜炎、皰疹性咽峽炎、流行性感冒、急性阻塞性喉-氣管-支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎等病癥；（2）病程超過48 h者；（3）年齡在18歲以下，65歲以上；妊娠或哺乳期婦女；（4）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者；（5）合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者或其他可能妨礙其入組或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病；（6）就診前12 h內(nèi)使用了其他任何治療感冒的藥物；（7）不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準者。

　　1.1.4 剔除病例標準 （1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準；（2）試驗中因各種原因破盲的個別病例；（3）受試者依從性差（試驗用藥依從性小于80%或者大于120%），中途停藥或換藥、加藥，或合并使用本方案禁止使用的中西藥物，影響療效或安全性的判定者。

　　1.1.5 脫落病例標準 所有填寫了知情同意書并篩選合格進入臨床試驗的受試者，均有權(quán)隨時退出臨床試驗，無論何種原因、何時退出，只要未完成臨床試驗全療程的觀察，均為脫落病例，并對其進行意向性治療分析。未滿1個療程即痊愈者，不作為脫落病例。

　　1.2 試驗設(shè)計 采用多中心區(qū)組隨機、雙盲陽性藥平行對照試驗設(shè)計。

　　1.2.1 樣本含量 根據(jù)《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗規(guī)定的病例數(shù)［8］，增加≤20%的剔除和脫落病例數(shù)，Ⅱ期按試驗組∶對照組=1∶1的比例共240例（試驗組和對照組各 120例）， 本中心接受病例數(shù)為試驗組、對照組各 30例 ；Ⅲ期按試驗組∶對照組=3∶1的比例共 448例 （試驗組336例，對照組112例），本中心接受病例數(shù)為試驗組84例，對照組28例。

　　1.2.2 隨機化方法 采用分層區(qū)組隨機化方法，按中心進行分層，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，給定種子數(shù)（Ⅱ期240例、Ⅲ期448例）和區(qū)組長度（Ⅱ期為4，Ⅲ期為8），產(chǎn)生隨機數(shù)及相應(yīng)的藥物及病例分配方案（采用不透光信封密封保存）。根據(jù)臨床試驗隨機化方案對試驗藥品進行隨機編碼，試驗藥品隨機編碼為受試者唯一識別碼。根據(jù)受試者就診的順序，隨機分為試驗組與對照組。

　　1.2.3 盲法的實施 試驗藥和對照藥劑型、劑量相同，故可采用雙盲法。藥物的準備要求試驗藥和對照藥包裝一致，并使用統(tǒng)一的藥物標簽。研究者、受試者、檢驗人員和數(shù)據(jù)錄入者始終處于盲態(tài)。試驗過程中注意盲法的隱藏。臨床試驗結(jié)束后進行第一次揭盲，由統(tǒng)計分析人員完成數(shù)據(jù)錄入以及統(tǒng)計分析報告；完成統(tǒng)計分析后進行第二次揭盲，得出臨床研究報告。

　　1.2.4 對照藥的選擇 針對中草藥隨機對照試驗中對照藥選擇的常見問題［9］，根據(jù)公認有效和同類可比的原則，選擇復(fù)方雙花顆粒為對照藥。復(fù)方雙花顆粒由金銀花、連翹、穿心蓮、板藍根組成，具有清熱解毒，利咽消腫的功效，適用于外感風熱證，已上市銷售多年。

　　1.3 倫理要求 本試驗遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗研究的法規(guī)。臨床試驗方案經(jīng)研究負責單位中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準后實施。每1名受試者入選前均簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

　　1.4 干預(yù)措施 試驗組服用由中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供的柴葛清熱顆粒，批號為20010911，經(jīng)中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生藥品檢驗所檢驗合格。每次1包（6 g），每日4次，餐前半小時服用。對照組服用由安徽精方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方雙花顆粒，批準文號為國藥準字（1998）第Z-213號。每次1包（6 g），每日4次，餐前半小時服用。療程均為3 d，在用藥過程中，禁止使用其他與試驗藥物效用相近的中西藥物。

　　1.5 中止臨床試驗的標準 服藥過程中，出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)；試驗中發(fā)現(xiàn)治療藥物效果不佳，甚至無效；在試驗過程中發(fā)現(xiàn)所定臨床試驗方案有重大失誤，或者對一項設(shè)計良好的方案，在實施中發(fā)生重要偏差（如盲底泄露等），難以評價藥物效應(yīng)；申辦者要求中止或藥品監(jiān)督管理部門因某種原因勒令中止試驗。

　　1.6 觀察項目及方法

　　1.6.1 癥狀和體征觀察 主癥（發(fā)熱和咽痛）、次癥（頭脹痛、咳嗽、鼻塞、流涕和口渴）積分，舌象和脈象變化［7］，分別于給藥前、給藥后第2天和給藥后第 4天 詳細觀察并記錄。根據(jù)主癥的記分進行病情程度和發(fā)熱程度的判斷［7］。

　　1.6.2 實驗室檢測指標 給藥前進行胸片檢查；給藥前、停藥后進行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。Ⅱ期進行呼吸道病毒檢查。

　　1.6.3 不良事件的觀察 密切觀察各種不良事件的發(fā)生時間、表現(xiàn)程度、處理經(jīng)過和結(jié)局，注意有無 嚴重不良事件發(fā)生。

　　1.7 療效判定標準 急性上呼吸道感染療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］。臨床療效以痊愈、顯效、有效和無效四級評定。痊愈：發(fā)熱咽痛消失，癥狀體征積分減少≥90%；顯效：發(fā)熱咽痛消失，癥狀體征積分<90%，≥75%；有效：發(fā)熱咽痛好轉(zhuǎn)，癥狀體征積分<75%，≥50%；無效：治療 3 d 以內(nèi)體溫未降或升高，感冒的主要癥狀無改善。

　　1.8 不良事件評價標準 不良事件與試驗藥物的因果關(guān)系判斷按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)五級標準進行評定。其中肯定有關(guān)和很可能有關(guān)可以認為是不良反應(yīng)。

　　1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的選擇包括意向性治療分析（intention-to-treat analysis， ITT）及符合方案數(shù)據(jù)分析（per-protocol analysis， PP） .臨床資料經(jīng)審校后，采用SAS 6.12統(tǒng)計分析軟件，按資料性質(zhì)不同進行相應(yīng)的統(tǒng)計處理及分析，比較試驗組與對照組相應(yīng)指標是否有差異。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗， P 值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不同組別各次就診的計量資料采用 x ± s 進行統(tǒng)計描述，與篩選期基礎(chǔ)值進行比較，采用配對 t 檢驗來比較組內(nèi)前后差異。等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗進行比較。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗。

　　2 結(jié)果

　　2.1 研究對象的納入 受試者均來源于四川大學(xué)華西醫(yī)院門診。Ⅱ期共納入60例，剔除2例，脫落2例，完成試驗56例，其中試驗組28例，對照組 28例 ；Ⅲ期共納入112例，剔除9例，脫落3例，完成試驗100例，其中試驗組74例，對照組26例。隨機對照試驗流程圖見圖1.

　　2.2 Ⅱ期臨床試驗結(jié)果

　　2.2.1 一般資料的比較 共納入受試者60例，隨機分為試驗組（ n =30）和對照組（ n =30），其中剔除2例（試驗組1例，對照組1例），脫落2例（試驗組 1例 ，對照組1例）。治療前性別、年齡、病程、體溫、病情程度、舌象和脈象等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），說明組間基線具有可比性。見表1.

　　2.2.2 急性上呼吸道感染療效 試驗組與對照組總顯效率分別為78.57%與82.14%（PP）和 75.86% 與79.31%（ITT），總有效率分別為 96.43% 與100%（PP）和93.10%與96.55%（ITT），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），說明兩組臨床療效相當。見表2.

　　2.3 Ⅲ期臨床試驗結(jié)果

　　2.3.1 一般資料的比較 共納入受試者112例，隨機分為試驗組（ n =84）和對照組（ n =28），其中剔除9例（試驗組8例，對照組1例），脫落3例（試驗組 2例， 對照組1例）。治療前性別、年齡、病程、體溫、病情程度、舌象、脈象等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），說明組間基線具有可比性。見表3.

　　2.3.2 急性上呼吸道感染療效 試驗組與對照組總顯效率分別為90.54%與73.08%（PP）和 88.16% 與70.37%（ITT），總有效率分別為 94.59% 與96.15%（PP）和92.11%與92.59%（ITT），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P > 0.05），說明兩組臨床療效相當。見表4.

　　圖1 隨機試驗流程（略）

　　Figure 1 Diagram of the randomized trial

　　表1 Ⅱ期兩組一般資料比較（意向性治療分析）（略）

　　Table 1 Comparison of the baseline between two groups in phase Ⅱ

　　表2 Ⅱ期兩組療效比較（略）

　　Table 2 Comparison of effect between two groups in phase Ⅱ

　　表3 Ⅲ期兩組一般資料比較（意向性治療分析）（略）

　　Table 3 Comparison of the baseline between two groups in phase Ⅲ （ITT）

　　表4 Ⅲ期兩組療效比較（略）

　　Table 4 Comparison of effect between two groups in phase Ⅲ

　　2.4 安全性評價

　　2.4.1 安全性檢測 安全性檢測表明受試者服用柴葛清熱顆粒后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無明顯異常。

　　2.4.2 不良事件 Ⅱ期臨床試驗過程中，試驗組有1例在服用柴葛清熱顆粒后約10 min出現(xiàn)口唇及舌尖麻木感，程度較輕，約30 min后癥狀自行消失，判斷與試驗藥物柴葛清熱顆?？赡苡嘘P(guān)。

　　3 討論

　　急性上呼吸道感染是由多種病毒如鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等引起的急性呼吸道病毒感染。多數(shù)患者預(yù)后良好，但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)急性腎炎和風濕性疾病等嚴重并發(fā)癥。因此，對急性上呼吸道感染的防治仍不能等閑視之。由于目前尚無特異性藥物治療，多以對癥治療為主，而中醫(yī)藥療法在急性上呼吸道感染的防治中起著舉足輕重的作用。急性上呼吸道感染屬于中醫(yī)學(xué)“感冒”的范疇，辨證論治是中醫(yī)學(xué)獨特的治療手段。目前中醫(yī)臨床證型主要分為風寒證、風熱證和暑濕證。風熱證是臨床上最常見的證型，根據(jù)“其在皮者，汗而發(fā)之”、“熱者寒之”的治療原則，當予以疏風解表和清熱解毒。柴葛清熱顆粒是由古方柴葛解肌湯（《傷寒六書》）和麻杏石甘湯（《傷寒論》）變化而來，由柴胡、葛 根、黃芩、麻黃、石膏、杏仁、甘草組成。方中柴胡疏散退熱，葛根發(fā)表解肌，清熱生津，二者合為君藥。柴胡始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味苦涼，現(xiàn)代藥理研究證明其所含揮發(fā)油具有解熱作用，對風熱外感發(fā)熱療效尤佳，且退熱平穩(wěn)，無反跳現(xiàn)象；柴胡皂苷能顯著抑制流感病毒和肺炎病毒等的活性，具有抗病毒作用，并且對各種炎癥過程包括滲出、毛細血管通透性和炎癥介質(zhì)的釋放等均有抑制作用［10～12］。葛根始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味甘辛涼，為清涼解表藥?，F(xiàn)代藥理研究提示其發(fā)汗解熱作用突出［13］。黃芩、石膏助柴胡清熱解毒；麻黃發(fā)汗解表，杏仁化痰止咳，二者同為佐藥。全方具有疏風解表，清熱解毒的功效，適用于上呼吸道感染風熱證的治療，癥見發(fā)熱微惡風、咽干、咽痛、汗出不暢、口渴、咳嗽、痰粘或黃、頭脹痛、舌紅、苔薄黃和脈浮數(shù)等證。隨機雙盲陽性藥平行對照試驗結(jié)果表明，柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風熱證的療效與復(fù)方雙花顆粒相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明柴葛清熱顆粒與復(fù)方雙花顆粒療效相當。在用藥過程中，試驗組1例受試者在服用柴葛清熱顆粒后約10 min，出現(xiàn)口唇及舌尖麻木感，程度輕，未經(jīng)治療持續(xù)約30 min后癥狀自行消失，根據(jù)不良事件與試驗藥物的因果關(guān)系判斷標準，判斷與柴葛清熱顆粒可能有關(guān)，為不良事件。受試者服用柴葛清熱顆粒前后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無明顯變化。柴葛清熱顆粒的臨床試驗結(jié)果，證實本藥治療急性上呼吸道感染（風熱證）療效確切，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，為臨床治療急性上呼吸道感染提供了新的選擇。中草藥臨床試驗尤其是關(guān)于上呼吸道感染的中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗中，仍然存在著諸多問題，如未說明隨機分組方法，尤其是隨機分組的隱藏；絕大多數(shù)未描述樣本量的估算；無明確的納入和排除標準；很少采用盲法設(shè)計；統(tǒng)計方法及數(shù)據(jù)未說明；失訪的處理等［14，15］。因此努力提高中草藥隨機對照臨床試驗的質(zhì)量迫在眉睫。CONSORT聲明規(guī)范了隨機對照試驗的報告格式，在此推動下，勢必會提高中草藥隨機對照臨床試驗的質(zhì)量。

　　4 致謝

　　感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥品臨床研究基地（中藥）馮敏、陳雁及佘斌同志的幫助。

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