第五章　寄生蟲感染的免疫

　　人體對寄生蟲感染常出現(xiàn)不同程度的抵抗能力，表現(xiàn)為一系列的免疫反應(yīng)。所謂免疫就是機(jī)體排除異己，包括病原體和非病原體的異體物質(zhì)，或改變了性質(zhì)的自身組織，以維持機(jī)體的正常生理平衡。一般將免疫分為非特異性免疫（先天性免疫）和特異性免疫（獲得性免疫）。前者作用不是針對某一抗原性異物，而且往往是先天性的；后者具有針對性，包括體液免疫和細(xì)胞免疫。這些免疫反應(yīng)必須由抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，刺激免疫系統(tǒng)后才形成。

　　一、先天性免疫

　　先天性免疫是人類在長期的進(jìn)貨過程中逐漸建立起來的天然防御能力，它受遺傳因素控制，具有相對穩(wěn)定性；對各種寄生蟲感染均具有一定程度的抵抗作用，但沒有特異性，一般也不十分強(qiáng)烈。先天性免疫包括有：

　　皮膚、粘膜和胎盤的屏障作用。

　　吞噬細(xì)胞的吞噬作用，如中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞，后者包括血液中的大單核細(xì)胞和各組織中的吞噬細(xì)胞。這些細(xì)胞的作用，一方面表現(xiàn)為對寄生蟲的吞噬、消化、殺傷作用，另一方面在處理寄生蟲抗原過程中參與特異性免疫的致敏階段。

　　體液因素對寄生蟲的殺傷作用，例如補(bǔ)體系統(tǒng)因某種原因被活化后，可參與機(jī)體的防御功能；人體血清中高密度脂蛋白（HDL）對蟲有毒性作用。

　　二、獲得性免疫

　　寄生蟲侵入宿主后，抗原物質(zhì)刺激宿主免疫系統(tǒng)，常出現(xiàn)免疫應(yīng)答（immune response），產(chǎn)生獲得性免疫，對寄生蟲可發(fā)揮清除或殺傷效應(yīng)，對同種寄生蟲的再感染也具有一定抵抗力，稱為獲得性免疫。但是，獲得性免疫中也有非特異的免疫效應(yīng)，是一個相互聯(lián)系、復(fù)雜的動態(tài)過程。

　?。ㄒ唬┘纳x的抗原

　　1.寄生蟲抗原的特點

　?。?）復(fù)雜性、多源性：大多數(shù)寄生蟲是一個多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的個體，并且都有一個復(fù)雜的生活史，因此寄生蟲抗原比較復(fù)雜，種類繁多。其化學(xué)成分可以是蛋白質(zhì)或多肽、糖蛋白、糖脂或多糖。就來源而言（來自蟲體、蟲體表膜、蟲體的排泄分泌物或蟲體蛻皮液、囊液等）可概括為體抗原（somatic antigen）和代謝抗原（metabolic antigen）。體抗原中包括來自表膜的表面抗原（surface antigen）；代謝抗原有各腺體分泌物、消化道排泄物、幼蟲蛻皮液等。蟲體體表、蟲體排泄分泌物內(nèi)或蟲體寄生的細(xì)胞表面表達(dá)的抗原均可與宿主免疫系統(tǒng)直接接觸，屬于免疫學(xué)上重要的抗原。

　?。?）具有屬、種、株、期的特異：寄生蟲生活史中不同發(fā)育階段既具有共同抗原，又具有各發(fā)育階段的特異性抗原，即期特異性抗原。共同抗原還可見于不同科、屬、種或株的寄生蟲之間，這種特點反映在免疫診斷方面，經(jīng)常產(chǎn)生交叉反應(yīng)。一般認(rèn)為特異性抗原比較重要，它的分離、提純和鑒定有助于提高免疫診斷的特異以及在研究免疫病理、寄生蟲疫苗等方面是一項重要工作。近年來單克隆抗體及DNA重組技術(shù)的應(yīng)用，推動了寄生蟲抗原的研究。

　　2.寄生蟲的循環(huán)抗原　寄生蟲循環(huán)抗原（circulating antigen CAg）系指生活蟲體排放到宿主體液內(nèi)的大分子微粒，主要是排泄分泌物或脫落物中具有抗原特性，并且能被血清免疫學(xué)試驗所證明（檢出）的物質(zhì)。早在50年代末期，有人證實血吸蟲病和錐蟲病CAg的存在，直到70年代才引起人們注意注意。由于循環(huán)抗體在患者治療后仍能長期存在，故不能區(qū)別現(xiàn)癥感染和既往感染，不宜作療效考核之用。一般認(rèn)為檢測CAg能提示有活早存在，可用于判斷現(xiàn)癥患者及評價療效等，因此CAg成為一種診斷靶抗原。隨著對寄生蟲CAg研究的不斷深入，認(rèn)識到它在寄生蟲病發(fā)生發(fā)展和病理生理中的作用和地位，對CAg的研究內(nèi)容已擴(kuò)展到消長、轉(zhuǎn)歸等規(guī)律性探索，從而對其在免疫病理和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中的作用有所認(rèn)識。根據(jù)目前的研究工作表明，對CAg的研究正在逐步擴(kuò)大病種，深入基礎(chǔ)研究，不斷發(fā)展檢測技術(shù)。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜 集整理

　?。ǘ┟庖邞?yīng)答

　　寄生蟲抗原致敏免疫系統(tǒng)，誘發(fā)免疫應(yīng)答，這是一個由多種免疫活性細(xì)胞和免疫分子（補(bǔ)體、細(xì)胞因子、免疫球蛋白等）參與作用的復(fù)雜過程。免疫應(yīng)答的發(fā)生過程包括抗原的處理與呈遞、T細(xì)胞的激活和淋巴因子的產(chǎn)生以及免疫效應(yīng)。

　　1.抗原的處理和呈遞致敏宿主免疫系統(tǒng)之前，寄生蟲抗原需先經(jīng)過抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）和處理。APC分布很廣，包括巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等。巨噬細(xì)胞對抗原攝取、加工處理，然后有效地呈遞抗原給淋巴細(xì)胞，引起免疫應(yīng)答的最大效應(yīng)。經(jīng)巨噬細(xì)胞處理的抗原其免疫原性較強(qiáng)，巨噬細(xì)胞尚有調(diào)節(jié)及貯存抗原的作用，以便較長期地將抗原信息傳遞給淋巴細(xì)胞。所以抗原呈遞是誘發(fā)獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)。

　　2.T細(xì)胞的激活和淋巴因子產(chǎn)生　根據(jù)T細(xì)胞表面CD抗原的不同，將T細(xì)胞分為兩個主要亞群：CD4+和CD8+T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞（TH）和遲發(fā)性超敏感性T細(xì)胞（Td ）屬于CD4+ T細(xì)胞；細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和抑制性T細(xì)胞（TS）屬于CD8+T細(xì)胞?；诎蜃臃置陬愋偷牟煌謱D4+T細(xì)胞分為兩個亞型：CD4+-TH1和CD4+-TH2細(xì)胞，前者分泌γ干擾素（IFN-γ）和白細(xì)胞介素2（IL-2）；后者分泌IL-4和IL-5等。CD4+T細(xì)胞對抗體生成提供協(xié)助，介導(dǎo)遲發(fā)性超敏感性應(yīng)答和識別主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅱ類分子抗原；CD8+T細(xì)胞伴有細(xì)胞毒性和抑制性功能，并識別MHC的Ⅰ類分子抗原。

　　巨噬細(xì)胞表面的寄生蟲抗原和MHCⅡ分子抗原被T細(xì)胞表面的受體分別識別，同時巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素1（IL-1），兩種細(xì)胞相互接觸，在IL-1作用下，使靜止的T細(xì)胞被激活。激活的輔助性T細(xì)胞（TH1及TH2）產(chǎn)生多種淋巴因子（lymphokine，LK），促進(jìn)淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖、分化和成熟。同時可誘導(dǎo)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，分泌不同類型免疫球蛋白，共同參與免疫應(yīng)答。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理

　　初步實驗證明，宿主在受到寄生蟲侵襲時，可能CD4+細(xì)胞首先被激活而釋放細(xì)胞因子如IL-2等，這些細(xì)胞因子再刺激CD8+細(xì)胞，CD8+細(xì)胞活化后，通過直接細(xì)胞毒作用或分泌細(xì)胞因子而發(fā)揮效應(yīng)，使CD4+細(xì)胞的作用得以放大。T細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子在寄生蟲感染的免疫中起著重要的作用，它們的作用不是孤立的，而是相互聯(lián)系，相互作用又相互制約。

　　3.免疫效應(yīng)大致可分為抗體依賴性和非抗體依賴性兩類。前者又稱體液免疫，是抗體直接作用或介導(dǎo)其它免疫分子作用于寄生蟲；后者又稱細(xì)胞免疫，由效應(yīng)細(xì)胞或其產(chǎn)物介導(dǎo)下殺傷寄生蟲。

　?。?）體液免疫：是抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)?？贵w屬免疫球蛋白，包括IgA、IgD、IgE、IgG和IgM.寄生蟲感染早期，血中IgM水平上升，隨著時間的延長IgG上升。在蠕蟲感染，一般IgE水平升高，而腸道寄生蟲感染則分泌IgA上升。

　　抗體可單獨作用于寄生蟲，使其喪失侵入細(xì)胞的能力。例如伯氏瘧原蟲子孢子單克隆抗體的Fab部分與瘧原蟲子孢子表面抗原的決定簇結(jié)合，使子孢子失去附著和侵入肝細(xì)胞的能力；有的抗體結(jié)合寄生蟲相應(yīng)抗原，在補(bǔ)體參與下，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使寄生蟲溶解。例如非洲錐蟲病人血清中的IgM、IgG在補(bǔ)體參與下，可溶解血內(nèi)的錐蟲；抗體還可結(jié)合寄生蟲表面抗原，其Fc部分與效應(yīng)細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等）上的Fc受體結(jié)合，使效應(yīng)細(xì)胞能吞噬寄生蟲。如血中瘧原蟲和裂殖子或感染瘧原蟲的紅細(xì)胞與抗體結(jié)合以后，可被巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞吞噬。

　?。?）細(xì)胞免疫：是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或其他炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。當(dāng)致敏T細(xì)胞再次接觸相應(yīng)抗原后，釋放多種淋巴因子，例如巨噬細(xì)胞趨化因子（MCF），可使巨噬細(xì)胞移動到局部，聚集于病原體周圍；巨噬細(xì)胞活化因子（MAF），可激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)吞噬能力和殺傷作用。例如：激活的巨噬細(xì)胞可殺傷在其胞內(nèi)寄生的利什曼原蟲。

　?。?）體液和細(xì)胞協(xié)同作用：在寄生蟲感染中，常見的有抗體依賴、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）產(chǎn)生的免疫效應(yīng)。ADCC對寄生蟲的作用需要特異性抗體如IgG或IgE，結(jié)合于蟲體，然后效應(yīng)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞）通過Fc受體附著于抗體，通過協(xié)同作用發(fā)揮對蟲體的殺傷作用。在組織、血管或淋巴系統(tǒng)寄生的蠕蟲中，ADCC可能是宿主殺傷蠕蟲（如血吸蟲童蟲、微絲蚴）的重要效應(yīng)機(jī)制。

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　　宿主感染寄生蟲后，產(chǎn)生獲得性免疫即特異性免疫應(yīng)答，通常寄生蟲感染的獲得性免疫比較弱。由于宿主和寄生蟲的種類以及宿主與寄生蟲之間相互關(guān)系的不同，特異性免疫應(yīng)答大致可分為以下兩型：

　　1.消除性免疫（sterilizing immunity）宿主能消除體內(nèi)寄生蟲，并對再感染產(chǎn)生完全的抵抗力。例如熱帶利什曼原蟲引起的東方癤，宿主獲得免疫力后，體內(nèi)原蟲完全被清除，臨床癥狀消失，而且對再感染具有長期的、特異鐵抵抗力。這是寄生蟲感染中少見的一種免疫狀態(tài)。

　　2.非消除性免疫（non-sterilizing immunity）這是寄生蟲感染中常見的一種免疫狀態(tài)。大多數(shù)寄生蟲感染可引起宿主對再感染產(chǎn)生一定程度的免疫力，但是，對宿主體內(nèi)原有的寄生蟲不能完全被清除，維持在一個低水平，臨床表現(xiàn)為不完全免疫。一旦用藥物清除體內(nèi)的殘余寄生蟲后，宿主已獲得的免疫力便逐漸消失。例如人體感染瘧原蟲后，體內(nèi)瘧原蟲未被清除，維持低蟲血癥，但宿主對同種感染具有一定的抵抗力，稱為帶蟲免疫（premunition）。又如血吸蟲感染，活的成蟲可使宿主產(chǎn)生獲得性免疫力，這種免疫力對體內(nèi)原有的成蟲不發(fā)生影響，可以存活下去，但對再感染時侵入的童蟲有一定的抵抗力，稱為伴隨免疫（concomitant immunity）。非消除性免疫與寄生蟲的免疫逃避和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

　　三、免疫逃避

　　寄生蟲與宿主長期相互適應(yīng)過程中，有些寄生蟲能逃避宿主的免疫效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱免疫逃避（immune evasion）。寄生蟲能在有免疫力的宿主體內(nèi)增殖，長期存活，有多種復(fù)雜的機(jī)制，包括寄生蟲表面抗原性的改變?nèi)缈乖儺?、抗原偽裝，也可通過多種破壞機(jī)制改變宿主的免疫應(yīng)答等。但是，任何一種寄生蟲的存活機(jī)制均未能完全搞清楚。

　　1.抗原性的改變 寄生蟲表面抗原性的改變是逃避免疫效應(yīng)的基本機(jī)制。有些寄生蟲在宿主體內(nèi)寄生蟲時，其表面抗原性發(fā)生變異，直接影響免疫識別，例如非洲錐蟲在宿主血液內(nèi)能有順序地更換其表被糖蛋白，產(chǎn)生新的變異體，而宿主體內(nèi)每次產(chǎn)生的抗體，對下一次出現(xiàn)的新變異體無作用，因此寄生蟲可以逃避特異性抗體的作用。這種抗原變異（antigenie variation）現(xiàn)象也見于惡性瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞表面。

　　抗原偽裝（antigenic disguise）是寄生蟲體表結(jié)合有宿主的抗原，或者被宿主的抗原包被，妨礙了宿主免疫系統(tǒng)的識別。例如曼氏血吸蟲肺期童蟲表面結(jié)合有宿主的血型抗原（A、B和H）和主要組織相容性復(fù)合物（MHC）抗原。這類抗原來自宿主組織而不是由寄生蟲合成的，因此宿主抗體不能與這種童蟲結(jié)合，為逃避宿主的免疫攻擊創(chuàng)造了條件。

　　2.抑制或直接破壞宿主的免疫應(yīng)答寄生在宿主體內(nèi)的寄生蟲釋放出可溶性抗原，大量存在下可以干擾宿主的免疫反應(yīng)，有利于寄生蟲存活下來。表現(xiàn)為：與抗體結(jié)合，形成抗原體復(fù)合物，抑制宿主的免疫應(yīng)答。如曼氏血吸蟲感染者血清中存在循環(huán)抗原，可在宿主體內(nèi)形成可溶性免疫復(fù)合物。實驗證明，這種復(fù)合物可能改變宿主免疫反應(yīng)，如抑制嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的對童蟲的殺傷，抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。也可表現(xiàn)為直接破壞特異的免疫效應(yīng)分子，例如，枯氏錐蟲的錐鞭毛體的蛋白酶能分解附著于蟲體上的抗體，使蟲體上僅有Fab部分，而無Fc部分，因而不能激活補(bǔ)體以導(dǎo)致蟲體的溶解。

　　另外，有幾種寄生蟲感染中發(fā)現(xiàn)有免疫抑制因子。這種因子來自寄生蟲本身，或存在于宿血液中。例如感染枯氏錐蟲的小鼠血清中就有一種物質(zhì)能在體內(nèi)或體外經(jīng)激活抑制細(xì)胞而抑制抗體反應(yīng)。這種物質(zhì)是分子量為200000的蛋白質(zhì)。越來越多的證據(jù)表明，寄生蟲感染中或在感染的某些階段，寄生蟲可引起宿主的全身性或局部免疫抑制。

　　四、寄生蟲性變態(tài)反應(yīng)

　　宿主感染寄生蟲以后所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，一方面可以表現(xiàn)為對再感染的抵抗力，另一方面也可發(fā)生對宿主有害的變態(tài)反應(yīng)（allergy），又稱超敏反應(yīng)（hypersensitivity reaction）。變態(tài)反應(yīng)是處于免疫狀態(tài)的機(jī)體，當(dāng)再次接觸相應(yīng)抗原或變應(yīng)原時出現(xiàn)的異常反應(yīng)，常導(dǎo)致宿主組織損傷和免疫病理變化。按Gell 和Coombs關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的分類，寄生蟲感染的變態(tài)反應(yīng)也可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型，分別稱為速發(fā)型，細(xì)胞毒型、免疫復(fù)合物型，遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。

　　1.速發(fā)型（過敏反應(yīng)型）　此型多見于蠕蟲感染。蠕蟲的變應(yīng)原刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性Ige 抗體，IgE有親細(xì)胞性，吸附在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面，當(dāng)過敏原再次進(jìn)入機(jī)體后，與IgE抗體結(jié)合，使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒變化，從顆粒中釋放出許多活性介質(zhì)如組胺、5-羥色胺、肝素、類胰蛋白酶等。各種介質(zhì)隨血流散布全身，作用于皮膚、粘膜、呼吸道等效應(yīng)器官，引起血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多等，分別引起蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘等臨床癥狀。重者可因全身小血管擴(kuò)張而引起過敏性休克。例如血吸蟲尾蚴引起的尾蚴性皮炎屬于局部過敏反應(yīng)；包蟲囊壁破裂，囊液吸收入血而產(chǎn)生過敏性休克屬全身性過敏性反應(yīng)。

　　2.細(xì)胞毒型　這型變態(tài)反應(yīng)是抗體（IgM、IgG）直接作用于相應(yīng)的細(xì)胞膜上的抗原，在補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞作用下造成的損傷反應(yīng)。細(xì)胞毒型的作用方式有：補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用；抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）；促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用等。在黑熱病、瘧疾患者，寄生蟲抗原吸附于紅血細(xì)胞表面，特異性抗體（IgG或IgM）與之結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解，出現(xiàn)溶血，這是黑熱病或瘧疾貧血的原因之一。

　　3.免疫復(fù)合物這型變態(tài)反應(yīng)是抗原與抗體特異性結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，在組織中沉著引起的炎癥反應(yīng)。當(dāng)免疫復(fù)合物在血管壁或組織內(nèi)沉著，激活補(bǔ)體，產(chǎn)生趨化因子，將中性粒細(xì)胞吸引至局部，中性粒細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合物過程中脫顆粒，釋放出一系列溶酶體酶類，造成血管壁及其周圍組織損傷。例如瘧疾和血吸蟲病患者常常出現(xiàn)腎小球腎炎，是由于免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉著所引起的。

　　4.遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型　此型變態(tài)反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)引起的免疫損傷。致敏的T細(xì)胞再次接觸同時抗原時，出現(xiàn)分化、增殖、并釋放出多種淋巴因子，吸引、集聚并形成以單核細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)，甚至引起組織壞死。已證明，血吸蟲蟲卵肉芽腫是T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

　　在寄生蟲感染中，有的寄生蟲病可同時存在幾型變態(tài)反應(yīng)，甚為復(fù)雜多變，例如血吸蟲病可有速發(fā)型、免疫復(fù)合物型及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)同時存在。