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藥理學(xué)與新藥評價

2015-02-28 14:13  來源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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藥學(xué)與新藥評價:

新藥評價是一項艱巨而復(fù)雜的任務(wù),是一項系統(tǒng)工程,要從各個方面搞清新藥的特性、質(zhì)量、純度、藥理作用、毒性、代謝、以及藥品的穩(wěn)定性和臨床的療效和毒副反應(yīng)等,確保新藥的有效性和安全性。要達到這個目的需要多種學(xué)科的共同努力。各個學(xué)科不僅要從本專業(yè)的角度對新藥進行深入研究,而且學(xué)科本身的工作水平外,在很大程度上取決于學(xué)科之間配合的情況。藥學(xué)應(yīng)從整個新藥評價的全局考慮,既要進行藥學(xué)各專業(yè)的技術(shù)性評價,又要照顧到新藥評價的各個方面,使評價工作能順利進行。

藥學(xué)與生物學(xué)評價

從大的學(xué)科來說,新藥評價包括化學(xué)和生物學(xué)二大學(xué)。在整個評價過程中,兩類學(xué)科始終是相互滲透,互相依賴,彼此促進,交錯進行,各類學(xué)科都要為其他學(xué)科開展工作創(chuàng)造條件。藥學(xué)評價要及時向生物部門提供有關(guān)新藥的各種信息:藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),合成(或提取分離)方法,理化性質(zhì),純度,穩(wěn)定性,以及可能存在的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等;配合藥物作用機制的研究,開展相應(yīng)的化學(xué)工作等。生物部門也要積極支持藥學(xué)評價的工作,對新藥中存在的雜質(zhì)和穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物等,應(yīng)通過藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗,判明對新藥療效和毒性的影響,為制訂雜質(zhì)限量提供依據(jù)。新藥帛劑是共同關(guān)心的問題,無論是劑型設(shè)計,單位制劑中主藥的含量,制劑規(guī)格和制劑的生物利用度等,都與藥效學(xué)評價,毒理學(xué)評價和臨床評價密切相關(guān),需要充分討論,共同決定。總之,只有兩類學(xué)科密切配合,才能使各項評價工作做到心中有數(shù),減少盲目性,加快新藥評價的步伐。

藥品供應(yīng)是各項評價工作得以順利進行的首要條件,必須從質(zhì)量和數(shù)量上保證。在具體安排上,可以有兩種不同的方式:一種方式是,藥物苗頭確定后,先進行中試生產(chǎn),在評價工作開始前,一次提供新藥評價所需要的全部藥品。其優(yōu)點是,藥品來源充裕,整個評價所用的藥品都在同樣條件下制備,質(zhì)量規(guī)格一致,排除了藥品批次差異的因素,評價結(jié)果可靠。另一種方式是,臨床前評價所需的藥品由實驗室分批供應(yīng),經(jīng)過初步臨床評價后,確認新藥有深入研究的價值,再進行中試生產(chǎn)。其理由是,從新藥苗頭發(fā)展到上市新藥的各個五一節(jié),淘汰率很高,一旦評價的藥物沒有前途,勢必造成藥品生產(chǎn)的人力、財力和時間浪費。兩種方式各有利弊,應(yīng)根據(jù)各個研制單位的具體情況,不必強求一致。但總的原則是,必須保證評價用藥的質(zhì)量和純度,符合統(tǒng)一的規(guī)格標(biāo)準。以分批供應(yīng)藥品為例,為確保實驗制備的藥品批與批之間質(zhì)量、純度和含量的一致性,應(yīng)制訂臨床前評價用藥的質(zhì)量標(biāo)準。一般包括:藥物的性狀,物理常數(shù),元素分析,紅外吸收圖譜和薄層層析等簡便而靈敏的控制指標(biāo)。

藥學(xué)各學(xué)科之間的協(xié)調(diào)醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)搜集整理

藥學(xué)各學(xué)科,合成、值化、分析、藥劑和中試生產(chǎn),構(gòu)成藥學(xué)評價的整體,更應(yīng)高度協(xié)調(diào),緊密配合。一個學(xué)科研究工作的結(jié)果,往往是另一學(xué)科開展工作的依據(jù)和必要條件。藥物合成(或植化)要在藥學(xué)評價的早期,制備出分析和制劑研究作為對照用的參比標(biāo)準品;提供新藥中可能存在的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的有關(guān)資料;如有可能,分離出雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,通過鑒定或合成,證明它們的化學(xué)結(jié)構(gòu),這將為新藥的純度研究,原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗指明方向。原料藥的實驗室小量制備(簡稱小試)是新藥評價起始階段的關(guān)鍵所在,不僅要進行方法學(xué)研究,確定基本的制備路線和操作規(guī)程,還要及時和定期供應(yīng)藥物分析、制劑研究、穩(wěn)定性試驗,以及生物學(xué)臨床產(chǎn)價所需質(zhì)量合格的原料藥,應(yīng)集中力量加速進行,否則,新藥評價將成無米之炊;實驗室小試與中試生產(chǎn)是緊密相扣的二個環(huán)節(jié),實驗室選擇合成(或提取分離)路線和方法,要考慮中試生產(chǎn)(以及今后大生產(chǎn))的條件,盡量避免使用特殊的儀器設(shè)備,高難度的技術(shù)操作,以及有毒和價格昂貴的原材料和溶劑。藥物分析要通過實驗研究,確定藥物的純度,雜質(zhì)的性質(zhì)和含量,以及對雜質(zhì)可能的來源作出推測,這將為合成(提取分離)改進方法,選用原材料和制備條件提供線索;選擇藥物分析、鑒別、和含量測定方法、要著眼于制、訂新藥的質(zhì)量標(biāo)準,既要考慮國內(nèi)各單位儀器設(shè)備和技術(shù)條件的實際情況,又要能反映現(xiàn)代新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展。新藥的理化性質(zhì)常是劑型設(shè)計的重要依據(jù)之一,應(yīng)安排在劑型確定以前。原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗要盡早開始,特別是某些原料藥和制劑不適宜進行加速試驗,需要長期留樣觀察,才能獲得完整的數(shù)據(jù)。一般應(yīng)在實驗室方法成熟,能批量制備時,就開始穩(wěn)定性試驗,才能在申請新藥注冊前達到必需的期限?傊凑崭鲗W(xué)科相互關(guān)系的規(guī)律性,加強協(xié)調(diào),做到先后有序,將有助于提高評價工作的效果。

新藥研究既是一項多學(xué)科共同完成的系統(tǒng)工程,除各學(xué)科之間主動協(xié)調(diào)配合外,需要有一個堅強的組織領(lǐng)導(dǎo),或有相當(dāng)組織能力和經(jīng)驗的科研(或管理)人員,他們既了解新藥研究的全過程,具有對新藥研究所涉及到的各個學(xué)科基礎(chǔ)廣泛知識,又能總攬全局,掌握各個研究階段的重點,做到統(tǒng)一指揮安排,使各項評價工作有計劃的進行,前后銜接,一環(huán)扣一環(huán),才能在較短時間內(nèi)研制出高質(zhì)量的新藥。

藥學(xué)評價工作的安排

粗略地講,新藥研究可以分為五個階段:(1)尋找新藥苗頭階段,(2)確定新藥苗頭階段,(3)臨床前評價階段,(4)臨床評價階段,(5)申請新藥注冊階段。藥學(xué)評價工作貫穿于新藥研究的全過程,必須適應(yīng)新藥研究的各個階段,合理安排,穿插進行,由淺入深,不斷完善。

尋找新藥苗頭階段

根據(jù)藥物的作用機制和構(gòu)效關(guān)系的理論等,合理設(shè)計并合成大量化合物;或根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的經(jīng)驗,合理選擇天然物質(zhì),從中分離出活性成分;再經(jīng)過藥理篩選找出薪藥苗頭。通過廣篩選和其他途徑也有可能發(fā)現(xiàn)新藥苗頭。

確定新藥苗頭階段

評選藥物苗頭是新藥評價的開始,也是十分重要的一步。為了判斷初評入選化合物是否是真正的新藥苗頭,還需要作大量的工作,以化學(xué)工作而論:

確定入選化合物是否是同類化合物中的最佳者。通過對已經(jīng)合成篩選的同類化合物(包括文獻資料)的構(gòu)效關(guān)系分析,優(yōu)選確定。

確定臨床用藥的開式。比較入選化合物的游離堿、各種鹽類、和可能應(yīng)用的前體藥物等的理化性質(zhì),判斷那種藥物形式具有比較理想的實際應(yīng)用價值。游離堿與鹽類的物理性質(zhì)十分懸殊,各種不同鹽類的性質(zhì)差異也很大,如溶解性、吸濕性、穩(wěn)定性、臭、味等,這些都將影響藥物的實際應(yīng)用,有時前體藥物對克服新藥的某些缺點有獨到之處。用藥形式不當(dāng),往往給今后藥物的生產(chǎn)和使用帶來很大的麻煩,這樣的例子不少。

進一步考察入選化合物的理化性質(zhì),是否適于藥用。

調(diào)研入選化合物大規(guī)模生產(chǎn)的可能性,難易程度,原材料來源和價格等。

探索可能應(yīng)用的劑型。

在以上工作的基礎(chǔ)上,再結(jié)合入選化合物的藥效、毒性和其他生物學(xué)作用特點,全面衡量,綜合判斷,避免片面強調(diào)某一方面的公有制點。藥物苗頭選擇是否得當(dāng),常是新藥研制成敗的關(guān)鍵之一。因此,確定新藥苗頭,應(yīng)持慎重態(tài)度,否則,將是徒勞無益,造成極大的浪費。

臨床前評價階段

藥學(xué)評價的主要工作應(yīng)在這一階段進行。全面開展原料藥和制劑的實驗室研究,完成新藥臨床試驗所需藥學(xué)方面的工作,為Ⅰ期臨床評價作好準備。

原料藥方面

完成藥物全成的小試研究,進行實驗室批量制備,積累充分的實驗數(shù)據(jù),為過渡到中試生產(chǎn),準備資料;提供臨床前生物學(xué)評價,制劑和分析研究所需要的原料藥。

開始原料藥穩(wěn)定性的研究。從實驗室批量制備的合格樣品中,隨機留樣3-5批,進行穩(wěn)定性試驗,包括長期留樣觀察和加速試驗。

新藥的系統(tǒng)分析研究。包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等。對主要雜質(zhì),包括可能影響毒性和制劑穩(wěn)定性的雜質(zhì),進行分離、鑒定,并測定其含量。

制訂臨床研究用新藥的質(zhì)量標(biāo)準草案,提供Ⅰ期臨床評價用的原料藥。

2.制劑方面

確定劑型。通過劑型評選和實驗研究,確定劑型和處方組成;進行實驗室批量試制和制劑生產(chǎn)工藝的研究,為過渡到中試生產(chǎn)準備資料;提供臨床前生物學(xué)評價用的藥物制劑。

制劑分析研究。建立主藥含量的測定方法,如為復(fù)方制劑,全部有效成分均需分析。

制劑穩(wěn)定性和包裝的研究。從實驗室批量試制的樣品中,隨機取樣3-5批,進行穩(wěn)定性試驗,包括長期留樣觀察和加速試驗。根據(jù)劑型的特點和原料藥的理化性質(zhì),選好適宜的包裝材料,制成上市包裝樣品。

開展制劑生物利用度或體外溶出度的研究。

制訂臨床研究用藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準草案,提供合格的人用制劑,供Ⅰ期臨床評價。

臨床評價階段

這一階段的藥學(xué)工作主要圍繞中試生產(chǎn)進行。

1.Ⅰ期臨床評價結(jié)束后,經(jīng)過Ⅱ期初步臨床對少數(shù)病人的試驗,如確認新藥有深入研究的價值,應(yīng)積極籌備原料藥及其制劑的中試生產(chǎn),在Ⅱ期擴大臨床評價以前完成。用中試生產(chǎn)的藥品供Ⅱ、Ⅲ期臨床評價和深入的動物試驗研究。

根據(jù)實驗室藥學(xué)研究的資料,結(jié)合中試生產(chǎn)的實際情況,修改或增訂臨床研究用藥品的質(zhì)量標(biāo)準草案,并在貯存和臨床試驗過程中積累資料,不斷補充完善,制訂出生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準草案。

繼續(xù)原料藥和制劑未完成的實驗室研究,如長期穩(wěn)定性觀察等;對中試生產(chǎn)的原料藥和制劑進行復(fù)檢核對,包括質(zhì)量控制和穩(wěn)定性考核等。

申請新藥注冊

撰寫新藥注冊需要的全部藥學(xué)資料。按照我國的規(guī)定,新藥申請分為五類,每類藥物在申請臨床研究和申請生產(chǎn)兩個階段時應(yīng)分別提供相應(yīng)的技術(shù)資料。1985年衛(wèi)生部頒發(fā)的《新藥審批辦法》中已有明文規(guī)定,不再述。

為了與世界接軌,進入國際市場的新藥要按國際注冊標(biāo)準提供申請資料。以美國為例,美國的藥品食品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)規(guī)定,新藥申請分為三類:(1)創(chuàng)新藥物及制劑的申請(new drug application,NFA)。包括創(chuàng)新化學(xué)藥物及其產(chǎn)品;新的治療用途,即新的適應(yīng)癥;新劑量的報批;新劑型的報批和新的復(fù)方制劑。(2)專利過期藥物的申請(abbreviated new drug application,ANDA),包括專利專賣權(quán)及專利權(quán)的處方藥物和已上市的非處方藥物的長效控釋制劑。(3)非處方藥物的申請(over-the counter,OTC)。

對每類藥物申請的要求各不相同。

創(chuàng)新化學(xué)藥物及其制劑的申請比較嚴格。包括二個步驟:①新藥研究申請(investigation of new drug,IND),相當(dāng)于國內(nèi)的臨床研究申請。進入人體試驗的新藥,需要向FDA提出IND,并提供臨床前的藥理、毒理、劑量、藥效、藥代、以及理化參數(shù)、藥物制劑和初步穩(wěn)定性研究等技術(shù)資料,批準后才能進行臨床研究。臨床研究分為四期:第一期在健康人身上試驗,鑒定藥物的安全性;第二期在少量病身上試驗,鑒定藥物的有效性和安全性;第三期在大量病人身上試驗(3500-5000人),進一步鑒定安全性和有效性;第四期是新藥上市后的臨床研究。②新藥申請(NDA),相當(dāng)于國內(nèi)的新藥生產(chǎn)報批,一般在三期臨床結(jié)束后申請,并提供包括全部IND資料、長期毒性試驗資料、臨床研究結(jié)果、生產(chǎn)及質(zhì)量控制、穩(wěn)定性試驗資料、環(huán)境影響分析、以及各種分析方法和生產(chǎn)過程的確證(Validation)。另外,NDA還要求提供新藥研究六個技術(shù)部分(化學(xué)、藥理毒理學(xué)、微生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、人藥物動力學(xué)和統(tǒng)計學(xué))概括性的匯總摘要約50-200頁和單獨一份化學(xué)匯總提綱,包括原料藥和制劑的化學(xué)、制造型質(zhì)量控制、穩(wěn)定性和方法學(xué)確證的一套資料,以及藥物生產(chǎn)和使用過程中的環(huán)境評價。摘要、提綱的詳細程度與一般科學(xué)和醫(yī)學(xué)期刊雜相當(dāng),試驗數(shù)據(jù)盡可能以表格和圖表形式表達。

其他作為新藥報批的品種,包括新的適應(yīng)證,新的劑量,新的劑型和新的復(fù)方制劑,都需要臨床試驗資料。新的復(fù)方制劑中如果包含創(chuàng)新藥物,要提供單藥和復(fù)方的全部技術(shù)資料。

專利過期藥物的申請。這類藥物不需要作臨床試驗,只要求提供體內(nèi)生等效性試驗資料,證明藥物制劑與過期的專利制劑具有相同的吸收程度和吸收速度,這是開發(fā)這類藥物的主要關(guān)鍵。

體內(nèi)生物等效性要求試驗樣品與對照品交叉進行,受試者不少于24人。普通制劑只需要單劑量的生物等效性資料,控釋制劑需要有空服單劑量,飽服單劑量和多劑量3個生物等效性試驗資料。生物利用度經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后要在80%-120%的范圍內(nèi),包括最高血藥濃度值(Cmax)和血濃-時間曲線下的面積(AUCo→t,AUCo→∞)。有時對生產(chǎn)的制劑還要進行制劑含量等價試驗,證明不同規(guī)格制劑的等值劑量釋放相同的藥物量(3片含100mg藥物的制劑與1片含300mg藥物的制劑,釋放量相同)。

另外,還需要提供下列資料:原料藥、輔料的質(zhì)量控制和原料藥的雜質(zhì)分析;制劑處方和生產(chǎn)過程;藥品的質(zhì)量標(biāo)準和分析方法,包括分析方法的確證;藥物和產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果;以及產(chǎn)品的包裝和標(biāo)簽等。

非處方藥物的申請。只要求提供穩(wěn)定性試驗資料。據(jù)有關(guān)信息,我國即將實行非處方藥管理制度。美國是最早實行處方藥和非處方藥分類管理的國家,早在1951年,美國國會通過的對《食品藥品化妝品法》也頒面了一系列法律,對處方藥與非處方藥的定義、分類標(biāo)準、銷售控制等作了明確規(guī)定。后WHO將這種分類管理制度向各國推薦,作為國家藥品政策的一項立法。如今,發(fā)達國家和部分發(fā)展中國家已先擺事實行了非處方藥制度。顧名思義,處方藥系指必須經(jīng)醫(yī)生處方,即在醫(yī)療專業(yè)人員指導(dǎo)下使用的藥物;非處方藥則是患者不經(jīng)醫(yī)生處方可直接從藥店購取的藥物,又稱柜臺銷售藥物(Over-the counter drug,OTC藥物)。OTC藥物主要來源于處方藥,某種處方藥經(jīng)過較長時間,大規(guī)模人群使用后證明療效確切,不需醫(yī)務(wù)專業(yè)人員指導(dǎo),使用安全,經(jīng)國家行政部門審批,即從處方藥轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿。非處方藥的?biāo)準主要有:①藥物的組合成分及其含量慶在安全、有效的范圍內(nèi),作用緩和;②適應(yīng)證限于預(yù)防治療輕微病癥,或維持和增進健康。OTC藥物并非終身制,經(jīng)過一段時間要再次評審,優(yōu)存劣汰,推陳出新,由各國衛(wèi)生行政部門定期修訂公布。處方藥和非處方藥制度,像GMP和新藥審批制度一樣,已為國際醫(yī)藥界廣泛認可,并成為一國際貫例,有利于藥品的國際貿(mào)易,對國家的衛(wèi)生事業(yè)和經(jīng)濟發(fā)展也有重要影響。

除上述三種新藥申請外,美國還有一類稱為奧芬藥物(Orphan Drug),是指一些銷路不廣,但對某些特殊病癥和罕見病具有獨特療效的藥物。FDA從1983年起制定了奧芬藥物法,鼓勵和保護此類藥物的開發(fā)研究。奧芬藥物在申報前一般應(yīng)選通過新藥審批,保護期為7年。在此期間管理部門一般不再批準另外的申報,如果生產(chǎn)單位不能保證臨床需要量,可批準其他的申報者進行生產(chǎn)。

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