藥學研究ctd：

1我國藥學研究技術(shù)要求的發(fā)展歷程

迄今為止，我國化學藥品注冊藥學研究技術(shù)要求的發(fā)展過程大體上可以劃分為3個階段。

1.1起步階段2003－2008年為起步階段。在此期間，我國先后起草并發(fā)布實施了10余項和化學藥品藥學研究相關(guān)的技術(shù)指導原則，涉及原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究、制劑研究、質(zhì)量控制分析方法驗證、雜質(zhì)研究、殘留溶劑研究、質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程、穩(wěn)定性研究等藥學研究的主要內(nèi)容，建立了藥學研究技術(shù)規(guī)范的基本框架。另外，在這些指導原則的起草中，不同程度地參考了當時ICH已有的指導原則，以及美國FDA、歐盟EMA的指導原則，引入了部分國際通行的技術(shù)要求和標準。這些技術(shù)指導原則的發(fā)布實施是我國藥品注冊發(fā)展歷史上具有里程碑意義的事件，為推動我國藥學研究和審評的規(guī)范化、科學化發(fā)揮了重要作用。當然，限于當時的經(jīng)驗和認識，在這些指導原則中，一些技術(shù)問題并未探討清晰，一些研究要求也不夠明確，導致了后續(xù)理解和執(zhí)行上的較大差異。特別是，這些指導原則主要針對藥學研究某一具體內(nèi)容，未從藥品質(zhì)量控制體系的角度建立各研究內(nèi)容之間的內(nèi)在聯(lián)系。正因為此，盡管《已有國家標準化學藥品研究技術(shù)指導原則》等中明確提出“藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點控制相互結(jié)合”，但在實際的藥品研發(fā)和審評工作中還是更為重視質(zhì)量標準的終點控制作用，而忽視生產(chǎn)過程控制對保證藥品質(zhì)量的重要作用。

1.2局部調(diào)整階段伴隨2006年啟動的醫(yī)學教育|網(wǎng)搜集整理“全國整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ椥袆?rdquo;和2008年啟動的“過渡期集中審評”，藥學技術(shù)要求進入局部調(diào)整階段。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年先后發(fā)布的《化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》、《化學藥品技術(shù)標準》等技術(shù)文件體現(xiàn)了調(diào)整的思路。第一是基于風險分析，完善高風險藥品的技術(shù)要求。例如，基于對注射劑安全性風險的認知，《化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》中提出了注射劑無菌保證水平、滅菌/無菌工藝選擇和驗證的要求，強化了雜質(zhì)研究的要求，明確了與輔料相關(guān)的安全性問題及相應(yīng)技術(shù)要求等。第二是基于過程控制和終點控制相結(jié)合的藥品質(zhì)量控制理念，更加重視工藝研究與工藝放大、生產(chǎn)過程控制。例如，在已有技術(shù)指導原則基礎(chǔ)上制定的《化學藥品技術(shù)標準》中，進一步強調(diào)了“原料藥生產(chǎn)的過程控制是原料藥質(zhì)量控制的重要部分”、“原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導致設(shè)備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并可能導致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì)、晶型等）的變化”，并細化了原料藥的生產(chǎn)過程控制、生產(chǎn)規(guī)模等要求。這一特定時期發(fā)布的技術(shù)文件主要用于支持各專項工作的開展，盡管對藥學研究的部分技術(shù)要求進行了完善，但系統(tǒng)性不足。為從根本上解決我國藥學研發(fā)中存在的突出問題，還需要基于藥品研發(fā)的基本規(guī)律、圍繞藥品質(zhì)量控制體系的構(gòu)建系統(tǒng)性地整合、完善藥學研究的技術(shù)要求。

1.3系統(tǒng)整合階段“過渡期集中審評”高達74.2%的不批準率，較為集中地暴露出當時我國藥學研發(fā)特別是仿制藥藥學研發(fā)方面的一些突出問題：就藥學研究的整體而言，未能清晰定義研制藥品的目標質(zhì)量特性，未能圍繞目標質(zhì)量特性開展系統(tǒng)的研究工作，研究內(nèi)容相互脫節(jié)，未能基于系統(tǒng)研發(fā)建立完善的藥品質(zhì)量控制體系；就藥學研究的具體內(nèi)容而言，原料藥工藝研究、制劑的處方工藝研究雜質(zhì)研究等諸多方面不夠深入，無法為藥品質(zhì)量控制體系的建立提供充分的支持數(shù)據(jù)。問題產(chǎn)生的原因是復雜的、多方面的，例如研發(fā)經(jīng)驗、能力和投入普遍不足，對藥學研發(fā)目的、藥品質(zhì)量控制理念的認識存在偏差；指導原則不完善、不具體，對指導原則的理解和執(zhí)行不到位等等。為持續(xù)提高我國藥品研發(fā)的水平，更好地保證上市藥品的質(zhì)量，在集中審評之后，我國開始對藥品注冊的相關(guān)技術(shù)要求進行系統(tǒng)的整合。就藥學而言，一方面，針對藥學研究的各具體內(nèi)容，進一步完善技術(shù)指導原則。除參考國際通行的技術(shù)要求對已有指導原則進行修訂完善外，為彌補空白，2009年藥品審評中心還啟動了國外技術(shù)指導原則的翻譯和轉(zhuǎn)化工作，希望通過吸收、借鑒、轉(zhuǎn)化的方法，加速我國技術(shù)指導原則體系建設(shè)，并進一步提升我國藥學研究技術(shù)要求與國際標準的一致性。另一方面，基于科學和風險控制的考量，根據(jù)仿制藥、創(chuàng)新藥等不同類型藥物各自的研發(fā)特點合理確定不同研發(fā)階段的技術(shù)要求，相繼推出《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求（藥學部分）》、IND申請藥學研究信息匯總表（審評模版）及年度報告制度等，期望進一步提升藥學技術(shù)要求的科學性、系統(tǒng)性，并推動藥學申報資料格式和內(nèi)容與國際接軌。

2我國藥學研究技術(shù)要求的發(fā)展現(xiàn)狀

試行藥學研究資料CTD格式申報、調(diào)整IND申請藥學審評模式等一系列舉措的出臺，反映出我國對化學藥品的藥學研發(fā)和審評有了新的認識，同時在確立藥學研究技術(shù)要求的指導理念上有了新的變化。在科學和風險原則下，系統(tǒng)質(zhì)量控制、藥學研發(fā)階段性以及質(zhì)量聯(lián)接等理念成為當前階段調(diào)整和完善藥學研究技術(shù)要求的指導性理念。

2.1系統(tǒng)質(zhì)量控制國際上，藥品質(zhì)量控制理念正經(jīng)歷由檢驗控制質(zhì)量向質(zhì)量源于設(shè)計簡稱過渡，基于QbT的傳統(tǒng)方法（與基于QbD的增強方法在藥品研發(fā)中并存。當前，我國的藥學研發(fā)基本上還是采用傳統(tǒng)方法，QbD的運用尚需時日。但是，無論采取何種研發(fā)方法，均需要基于對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解制定相應(yīng)的控制策略，以保證工藝性能和藥品質(zhì)量。在QbT理念下，控制策略更依賴于批準的工藝規(guī)程以及中間體、終產(chǎn)品的檢驗。在QbD理念下，控制策略是采用系統(tǒng)的基于科學和風險的方法建立，通過在藥品研發(fā)過程和生產(chǎn)過程中獲取豐富的知識和信息，達到對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的深入理解，進而建立設(shè)計空間、質(zhì)量標準和生產(chǎn)控制。ICHQ6A明確指出“質(zhì)量標準是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是惟一的內(nèi)容”。即使采用傳統(tǒng)的研發(fā)方法，原料藥、制劑的質(zhì)量控制體系也應(yīng)至少包括如圖1所示的多方面的內(nèi)容，單純依靠對終產(chǎn)品的檢驗無法保證藥品質(zhì)量。如前所述，在一段時期內(nèi)，無論研發(fā)還是審評，在對質(zhì)量控制體系的認識上，更為重視質(zhì)量標準，而忽視生產(chǎn)過程控制等其他方面。我國于2010年推出化學藥品藥學研究資料CTD格式申報，原因之一就是希望通過CTD格式強化工藝研究和控制的要求，以在藥品研發(fā)和審評中真正落實過程控制和終點控制相結(jié)合的系統(tǒng)質(zhì)量控制的理念。CTD是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而起草的通用技術(shù)文件，自2003年以來，全球多數(shù)藥品監(jiān)管機構(gòu)已陸續(xù)采用了這一格式作為法定的申報資料格式。如表1所示，CTD藥學部分通過模塊化方式清晰展現(xiàn)藥品質(zhì)量控制體系的各個方面，強調(diào)對工藝的研究和控制，體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結(jié)合的、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念。雖然CTD（藥學部分）只是一個格式文件，但是對于我國系統(tǒng)整合藥學研究技術(shù)要求而言，發(fā)揮了技術(shù)框架的作用。隨著CTD格式申報的試行，系統(tǒng)質(zhì)量控制理念逐漸得到認同，藥學研究技術(shù)要求也有了較大調(diào)整，例如更加強調(diào)工藝放大研究、關(guān)鍵工藝步驟/工藝參數(shù)的界定和控制、歷史批次的生產(chǎn)信息和質(zhì)量數(shù)據(jù)匯總分析、雜質(zhì)譜的分析和研究等。

2.2藥學研發(fā)階段性系統(tǒng)質(zhì)量控制的理念主要用于指導確立新藥生產(chǎn)申請和仿制藥申的藥學技術(shù)要求，藥學研發(fā)階段性的理念則主要用于指導確立創(chuàng)新藥研發(fā)過程中臨床申請的藥學技術(shù)要求。創(chuàng)新藥的藥學研究具有明顯的階段性，表現(xiàn)為生產(chǎn)規(guī)模隨研發(fā)進程逐漸放大，質(zhì)控體系也隨研發(fā)進程逐漸完善。在各個研發(fā)階段，創(chuàng)新藥藥學研究的目的不同，研究的深度和廣度也不同，藥學研究的技術(shù)要求需要根據(jù)研發(fā)階段有所區(qū)分。當然，仿制藥的研發(fā)也呈現(xiàn)一定的階段性特點，特別是在我國當前實施的“一報兩批”注冊程序下，對人體生物等效性試驗前后的技術(shù)要求也應(yīng)有所區(qū)分。我國的藥品研發(fā)和藥品審評起步于仿制藥，無論藥品注冊的法規(guī)體系還是技術(shù)要求，均帶有很深的仿制藥思維烙印。例如，未按照創(chuàng)新藥所處研發(fā)階段對其藥學研究要求加以區(qū)分，對早期臨床階段的藥學研究技術(shù)資料要求過多過高，幾乎與申報生產(chǎn)階段的要求等同；對于創(chuàng)新藥研發(fā)期間的變更缺少相應(yīng)的管理對策和技術(shù)對策，研發(fā)期間的合理變更受到限制。隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)的起步以及藥物研發(fā)的全球化，藥品注冊管理制度和技術(shù)要求亟須考慮創(chuàng)新藥的研發(fā)特點而加以完善。2012年，藥品審評中心發(fā)出“關(guān)于化學藥IND申請藥學研究數(shù)據(jù)提交事宜的通知”，開始對創(chuàng)新藥IND階段的藥學技術(shù)要求進行重大調(diào)整，以使其與創(chuàng)新藥研發(fā)的階段性特點相適應(yīng)。同時，建立創(chuàng)新藥藥學動態(tài)跟進的審評模式，以有效發(fā)揮藥品審評在創(chuàng)新藥研發(fā)過程中“鼓勵創(chuàng)新”和“控制風險”并重的作用。基于藥學研發(fā)階段性的理念，藥品審評中心推出以下舉措：①明確在創(chuàng)新藥開發(fā)過程中，藥學研究的深度和廣度取決于藥物所處的臨床研究階段、受試者的數(shù)量和研究周期、藥物結(jié)構(gòu)和作用機制的新穎性、劑型和給藥途徑、已暴露的和潛在的風險等因素的綜合考慮。在早期臨床研究階段，要重點關(guān)注與安全性相關(guān)的藥學研究內(nèi)容，避免跨越研發(fā)階段提出過高的技術(shù)要求。②建立藥學研究年度報告制度，以使隨研發(fā)進程更新的藥學研究數(shù)據(jù)能夠滾動提交，一方面可及時發(fā)現(xiàn)潛在的安全風險并保證整個研發(fā)過程中藥學數(shù)據(jù)的完整性，另一方面也為建立創(chuàng)新藥研發(fā)過程中的變更管理機制奠定基礎(chǔ)。③針對創(chuàng)新藥研發(fā)過程中關(guān)鍵決策點的關(guān)鍵問題建立溝通交流機制。就藥學而言，考慮到Ⅲ期臨床研究在支持藥品上市注冊中的關(guān)鍵作用，特別明確申請人可在Ⅱ期臨床結(jié)束之后、Ⅲ期臨床開始之前，與審評機構(gòu)共同討論III期臨床試驗所用樣品的生產(chǎn)要求以及后續(xù)的藥學研究計劃等，以保證申請人在申報生產(chǎn)時能夠提供充分的、可供評價的藥學研發(fā)數(shù)據(jù)。

2.3質(zhì)量聯(lián)接質(zhì)量聯(lián)接是指在藥品研發(fā)過程的各個階段之間，以及從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)直至最終撤市的整個生命周期內(nèi)建立藥品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)。在藥品的整個生命周期內(nèi)，與安全性、有效性相關(guān)的重要質(zhì)量屬性應(yīng)保持穩(wěn)定，對可能影響藥品重要質(zhì)量屬性的各種變更需要進行充分的評估�！兑焉鲜谢瘜W藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》中對于已上市藥品藥學變更的研究要求就體現(xiàn)了質(zhì)量聯(lián)接的理念，同樣在研發(fā)過程中的各種變更也需要基于這一理念確立合理的技術(shù)要求。藥學研發(fā)一般是從實驗室的小試開始，經(jīng)歷中試放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移、工藝驗證而最終實現(xiàn)商業(yè)生產(chǎn)，這是一個有邏輯的、逐級推進的過程。從小試直至商業(yè)生產(chǎn)的過程中，必然會涉及批量、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等諸多方面的變更；對于創(chuàng)新藥，甚至劑型、規(guī)格等也可能隨研發(fā)進程發(fā)生改變。為保證研發(fā)的順利推進，并保持藥品在整個生命周期內(nèi)質(zhì)量的穩(wěn)定，需要建立藥品研發(fā)過程中各個環(huán)節(jié)之間以及變更前后的質(zhì)量聯(lián)接。特別是，用于支持藥品上市的安全性、有效性數(shù)據(jù)并不是來源于商業(yè)生產(chǎn)批次，而是來源于研發(fā)過程中的有限批次，例如用于創(chuàng)新藥關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗或者用于仿制藥人體生物等效性試驗的批次。為了保證上市藥品始終能夠與臨床研究用樣品具有相同的安全性和有效性，需要建立關(guān)鍵的臨床研究（包括生物等效性研究）批次與商業(yè)生產(chǎn)批次之間的質(zhì)量聯(lián)接，證明上市藥品與臨床研究用樣品具有一致的質(zhì)量特性。因此，對于關(guān)鍵的臨床批次與商業(yè)生產(chǎn)批次在工藝、生產(chǎn)地點、批量、生產(chǎn)設(shè)備、原材料供應(yīng)商等方面的主要差異需要進行充分討論，評估這些差異對藥品質(zhì)量的潛在影響。近年來，基于質(zhì)量聯(lián)接的考慮，藥品審評中心進一步明確了藥學方面的相關(guān)要求。例如，對于創(chuàng)新藥關(guān)鍵的臨床試驗、仿制藥人體生物等效性試驗所用樣品的生產(chǎn)及其批量的要求，以及對于關(guān)鍵臨床試驗批次的批生產(chǎn)記錄、擬定商業(yè)規(guī)模的空白批生產(chǎn)記錄提交和進行比較的要求等，其目的就是要建立臨床試驗樣品與上市藥品的質(zhì)量聯(lián)接，以保證二者質(zhì)量特性的一致性。在創(chuàng)新藥早期臨床試驗申請中，對于動物安全性評價試驗所用樣品的制備信息和質(zhì)量數(shù)據(jù)提交的要求、并與人體試驗擬用樣品相應(yīng)信息進行比較的要求，以及對于創(chuàng)新藥研發(fā)過程中的變更研究要求等，其目的就是要建立藥品研發(fā)過程中不同階段之間的質(zhì)量聯(lián)接，使前期研發(fā)數(shù)據(jù)能夠支持后續(xù)的研發(fā)。

3我國藥學研究技術(shù)要求的發(fā)展趨勢

10年來，我國化學藥品藥學技術(shù)要求漸成體系，且科學性有了顯著提升。但是，和藥品監(jiān)管發(fā)達國家相比，在一些具體要求上仍有較大的提升和完善空間，同時ICHQ8，Q9，Q10以及Q11等中所闡述的國際公認的先進研發(fā)和生產(chǎn)理念、藥品質(zhì)量體系和質(zhì)量風險管理理念等也需要進一步融入到我國的藥學研究技術(shù)要求中�？傮w而言，進一步基于科學和風險管理原則完善并提升藥學研究技術(shù)要求，逐步與國際接軌應(yīng)是我國藥學研究技術(shù)要求的發(fā)展趨勢。其主要原因在于：①技術(shù)要求需要符合公眾用藥水平提升的需求。經(jīng)過醫(yī)藥界的不懈努力，我國已經(jīng)告別了“缺醫(yī)少藥”的時代，在大多數(shù)治療領(lǐng)域，我國的藥品生產(chǎn)能力完全能夠滿足臨床需求，甚至存在生產(chǎn)能力“過剩”現(xiàn)象。同時，世界各國生產(chǎn)的藥品也在不斷輸入我國。我國已成為全球第三大醫(yī)藥產(chǎn)品市場。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，我國的患者已經(jīng)不再滿足于有藥可用，而更加關(guān)注藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。提高技術(shù)標準，對藥品實行更加嚴格的市場準入制度，是社會的呼聲，也是國家對藥品監(jiān)管工作提出的明確要求。②技術(shù)要求需要符合產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的需求。近年來，我國制藥產(chǎn)業(yè)雖然取得了長足的進步，但是低水平重復建設(shè)、同質(zhì)化競爭等問題依然嚴重，企業(yè)間在研發(fā)能力、質(zhì)量保障能力、風險控制能力等方面存在嚴重的不均衡性。要有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，有利于提升藥品整體質(zhì)量控制水平，實現(xiàn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，技術(shù)標準的設(shè)定應(yīng)能使研發(fā)能力、質(zhì)量控制水平突出的企業(yè)脫穎而出。③技術(shù)要求需要逐步與國際接軌。當前，不僅藥品生產(chǎn)和銷售實現(xiàn)了全球化，藥品研發(fā)和注冊也已進入全球化時代，全球同步注冊已經(jīng)是國內(nèi)外眾多制藥企業(yè)的選擇，對于藥品研發(fā)中的科學技術(shù)問題也已置于國際平臺上共同討論并達成共識。國外的醫(yī)藥產(chǎn)品要進入中國市場，我國的醫(yī)藥產(chǎn)品也在進軍國際市場，制藥企業(yè)面臨的競爭對手已經(jīng)全球化，藥品研發(fā)和審評的技術(shù)標準也必需國際化。風險控制能力等方面存在嚴重的不均衡性。要有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，有利于提升藥品整體質(zhì)量控制水平，實現(xiàn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，技術(shù)標準的設(shè)定應(yīng)能使研發(fā)能力、質(zhì)量控制水平突出的企業(yè)脫穎而出。③技術(shù)要求需要逐步與國際接軌。當前，不僅藥品生產(chǎn)和銷售實現(xiàn)了全球化，藥品研發(fā)和注冊也已進入全球化時代，全球同步注冊已經(jīng)是國內(nèi)外眾多制藥企業(yè)的選擇，對于藥品研發(fā)中的科學技術(shù)問題也已置于國際平臺上共同討論并達成共識。國外的醫(yī)藥產(chǎn)品要進入中國市場，我國的醫(yī)藥產(chǎn)品也在進軍國際市場，制藥企業(yè)面臨的競爭對手已經(jīng)全球化，藥品研發(fā)和審評的技術(shù)標準也必需國際化。