反向藥理學(xué)藥物開(kāi)發(fā):
最早應(yīng)用反向藥理學(xué)成功“去孤兒化”的例子是阿片類受體ORI 1。有兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室同時(shí)將其在CHO細(xì)胞中表達(dá),然后用各種阿片類受體激動(dòng)劑予以刺激,結(jié)果均無(wú)反應(yīng)。由于該受體在腦內(nèi)表達(dá)量較高,研究者轉(zhuǎn)而從大鼠和豬的腦中制備粗提取物,與已轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞共孵育,采用抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性為功能指標(biāo),結(jié)果從腦中分離到一種強(qiáng)啡肽樣物質(zhì),可與ORI 1特異性結(jié)合,并表現(xiàn)一定的功能,此即ORI 1受體的內(nèi)源性配基孤獨(dú)素FQ(orphanin FQ)或稱傷害感受素(nocicep—tin)。它在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá),參與一系列重要的生理和行為功能,且與其它經(jīng)典阿片類受體一樣, 參與疼痛和鎮(zhèn)痛過(guò)程。作為生長(zhǎng)抑素樣受體,SLC一1是另一個(gè)被成功“去孤兒化”的例子:1989年發(fā)現(xiàn)的黑素聚集激素(melanin concentrating hormone, MCH)是一種哺乳動(dòng)物類神經(jīng)肽,與飲食及能量平衡關(guān)系密切,因而被認(rèn)為可能是治療肥胖癥的有效線索,但是一直沒(méi)有找到它的特異性受體醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)收集整理,直到SLC一1被發(fā)現(xiàn)后,將其在HFK293細(xì)胞內(nèi)表達(dá),并以肽庫(kù)與之作用,發(fā)現(xiàn)MCH是它的唯一特異性配基,至此,MCH/SLC一1才成為一個(gè)潛在的減肥類藥物的靶點(diǎn) .從孤獨(dú)素FQ/傷害感受素的發(fā)現(xiàn)至今,已有多種新受體被成功地“去孤兒化”。其中包括:GPR14受體和Urotensin 1I——潛在的心血管類藥物靶點(diǎn)u ,orexin一1,2受體和OrexinA,B一潛在的減肥類藥物靶點(diǎn)一 ,促生長(zhǎng)激素分泌素(growthhormone secretagogue,GHS)和Ghrelin 一分布在胃內(nèi)的飲食調(diào)節(jié)類藥物靶點(diǎn)u 等等exin一1,2受體和OrexinA,B一潛在的減肥類藥物靶點(diǎn)一 ],促生長(zhǎng)激素分泌素(growthhormone secretagogue,GHS)和Ghrelin 一分布在胃內(nèi)的飲食調(diào)節(jié)類藥物靶點(diǎn)u 等等。
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