糖尿病的發(fā)病機(jī)制是內(nèi)科主治醫(yī)師考試大綱所包含的內(nèi)容，醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理相關(guān)內(nèi)容供大家學(xué)習(xí)參考。

　　胰島素絕對不足大多見于Ⅰ型（IDDM），相對不足大多見于Ⅱ型（NIDDM）病者。絕對不足的證據(jù)有以下幾點(diǎn)：①空腹血漿胰島素濃度很低，一般＜4μU/ml（正常值為5～20μU/ml），甚至測不出；血及24小時(shí)尿中C肽均很低，常不能測出；②用葡萄糖或胰升糖素刺激后血漿胰島素及C肽仍低，呈扁平曲線；③對磺酰脲類治療無效；④病理切片上示胰島炎，醫(yī)學(xué)教育`網(wǎng)搜集整理早期有淋巴細(xì)胞等浸潤；后期β細(xì)胞呈透明變性、纖維化，β細(xì)胞數(shù)僅及原來10%.相對性胰島素分泌不足表現(xiàn)于空腹血漿胰島素及葡萄糖刺激后胰島素釋放試驗(yàn)中的濃度均低于相應(yīng)體重的非糖尿病者。但肥胖的Ⅱ型糖尿病者血漿胰島素濃度基值或刺激后高峰均比正常對照為高，僅比相應(yīng)體重而非糖尿病者低且高峰延遲出現(xiàn)。葡萄糖刺激后正常人胰島素高峰見于口服糖后30～60分鐘內(nèi)，Ⅱ型病人的高峰約延遲30～45分鐘出現(xiàn)。

　　胰島素釋放試驗(yàn)中正常人、非糖尿病肥胖者及Ⅱ型糖尿病肥胖者與Ⅰ型糖尿病人血漿胰島素濃度對比

　　注：

　?、僬Ｈ丝崭寡獫{胰島素濃度為5～20μu/ml，口服100g糖后明顯增高，約45分鐘時(shí)達(dá)最高峰，胰島素濃度為250μu/ml以上，3小時(shí)后未恢復(fù)正常。

　?、诜逝终撸ǚ翘悄虿∪耍┛崭寡獫{胰島素濃度比正常人為高，口服100g糖后90～120分鐘才出現(xiàn)高峰，但低于正常。

　?、邰裥吞悄虿≌呖崭寡獫{胰島素濃度稍低于正常，口服100g糖后90～120分鐘才出現(xiàn)高峰，但低于正常。

　?、堍蛐吞悄虿》逝终呖崭寡獫{胰島素高于正?；蛘＃诜?00g糖后2小時(shí)才達(dá)高峰，較正常者明顯增高，但較相應(yīng)體重肥胖而非糖尿病者為低。

　?、萆鲜鰯?shù)據(jù)說明糖尿病者分泌胰島素較正常相應(yīng)體重者為低，且高峰延遲出現(xiàn)，提示胰島素分泌相對不足，Ⅰ型糖尿?。ㄓ啄晷?、消瘦者）分泌更少

　　Ⅰ型病者每日胰島素分泌量最少，空腹基值及糖刺激后峰值均明顯低于正常，提示絕對分泌不足。體重正常的Ⅱ型病人胰島素分泌量低于正常人，且糖刺激后峰值也低而延遲出現(xiàn)，但肥胖糖尿病人的分泌量大于正常人，且空腹基值和糖刺激后高峰明顯高于正常人，但延遲出現(xiàn)，提示相對性胰島素分泌不足且釋放反應(yīng)遲鈍。至于胰島素分泌不足的原因則有下列因素：

　?。ㄒ唬┻z傳因素不少病人有陽性家族史，我院922例中占8.7%，國外報(bào)道約25%～50%.遺傳因素不論Ⅰ型或Ⅱ型均較肯定。據(jù)近代孿生兒研究，Ⅰ型中共顯性為50%，其余為環(huán)境因素；Ⅱ型中共顯性更高達(dá)90%以上。從人類染色體研究中已知Ⅰ型病者第六對染色體短臂上白細(xì)胞配伍定型（HLA）等位點(diǎn)上出現(xiàn)頻率增減，提示遺傳屬易感性傾向而非疾病本身。且隨人種與民族而異。大量HLA研究總結(jié)認(rèn)為HLAD及DR抗原與Ⅰ型的關(guān)聯(lián)最為重要，尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最后又發(fā)現(xiàn)DQβ鏈變異體，與Ⅰ型糖尿病的關(guān)系較DR4更密切。DQβ57非天門冬氨酸和DQα52精氨酸可明顯增加Ⅰ型糖尿病的易感性，但其影響遠(yuǎn)不如白種人顯著。Ⅱ型患者則HLA無特殊標(biāo)志。

　　（二）自身免疫與Ⅰ型患者關(guān)系密切。胰小島的自身免疫反應(yīng)主要可能通過分子模擬（Mimicry）過程所致。如某抗原的化學(xué)和構(gòu)成型與β細(xì)胞酷似，則該抗原產(chǎn)生的抗體也將針對β細(xì)胞發(fā)動(dòng)免疫攻擊?？乖梢允遣《荆部梢允遣《疽酝獾?。至于病毒感染后，β細(xì)胞嚴(yán)重破壞而發(fā)生糖尿病的學(xué)說，由于在流行方式和病毒血清學(xué)研究中尚存在不一致的結(jié)果以及從發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞損害至出現(xiàn)癥狀之間當(dāng)有一個(gè)漫長的潛伏期等事實(shí)，均表明尚需重新估價(jià)。具有Ⅰ型糖尿病易感基因個(gè)體，如接觸與β細(xì)胞組成酷似的外來抗原（攣生抗原），吞噬細(xì)胞即聯(lián)合Ⅱ類MHC緊密地與之結(jié)合，在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下，經(jīng)輔助T細(xì)胞識(shí)別后，即對該抗原發(fā)動(dòng)強(qiáng)烈而持久的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對該原的特異抗體和免疫活性細(xì)胞。由于β細(xì)胞酷似外來抗原，因而也受到抗體的攻擊。針對外來抗原的抗體與β細(xì)胞結(jié)合后，吸引吞噬細(xì)胞，補(bǔ)體和自然殺傷細(xì)胞，吞噬細(xì)胞將自身抗原有關(guān)信息傳遞給輔助T細(xì)胞，后者進(jìn)一步擴(kuò)大針對自身抗原的免疫反應(yīng)。

　?、裥吞悄虿』颊呒?xì)胞和體液免疫的證據(jù)有：①病者可伴有多種其他免疫性病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥等；②可伴有臟器特異性抗體，包括甲狀腺、胃壁細(xì)胞及抗腎上腺抗體等；③起病較急而于6個(gè)月內(nèi)死亡者有胰小島炎；其中有T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和K細(xì)胞浸潤；④白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽性醫(yī)學(xué)教育`網(wǎng)搜集整理；⑤胰島細(xì)胞抗體（ICA）免疫熒光測定陽性，在Ⅰ型病例發(fā)病1～2年內(nèi)可高達(dá)85%（正常人陽性率僅0.5%～1.7%），后漸下降；后又發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞表面抗體（ICsA）、補(bǔ)體結(jié)合胰島細(xì)胞抗體（CFICA）、細(xì)胞毒性胰島細(xì)胞抗體（Cytotoxic-ICA）、64K和38K免疫沉淀抗體等。其中ICsA、CFICA和免疫沉淀抗體選擇性作用于β細(xì)胞。⑥近年發(fā)現(xiàn)Ⅰ型患者中針對胰小島細(xì)胞抗原的抗體，經(jīng)鑒定系谷氨酸脫羧酸（GAD），在近期發(fā)病的Ⅰ型患者中陽性率為69%，在發(fā)病3～42年的患者中仍有59%陽性率，遠(yuǎn)較病程＞3年以上的Ⅰ型患者，ICA的陽性率為高；⑦抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)及功能降低，K細(xì)胞數(shù)及活性增高。

　?。ㄈ┮葝u素拮抗激素?fù)?jù)Unger等強(qiáng)調(diào)指出，糖尿病中高血糖發(fā)病機(jī)理不僅由于胰島素相對和絕對不足，而同時(shí)必須有胰升血糖素的相對或絕對的過多。正常人血糖過高時(shí)胰升血糖素受抑制，但糖尿病者則不受抑制，尤其在酮癥酸中毒時(shí)，經(jīng)胰島素治療后方可恢復(fù)。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此，熤中升胰高血糖素血癥系一事實(shí)，為引起血糖過高的一個(gè)組成部分，這是Unger等所提出的二元論學(xué)說，即在糖尿病的發(fā)病機(jī)理中不僅胰島素相對和絕對不足，而尚同時(shí)伴有胰升血糖素的相對或絕對的過高，但確切原因未明。胰島D（δ）細(xì)胞分泌的生長抑素（GHRIH，SS）對胰島B（β）細(xì)胞分泌胰島素與A（α）細(xì)胞分泌胰高血糖素均有抑制作用，且以抑制胰高血糖素占優(yōu)勢，故可防治IDDM中撤除胰島素后引起的糖尿病酮癥酸中毒。據(jù)Unger及Orci推測認(rèn)為在正常人中此三種細(xì)胞分泌三種激素呈旁分泌作用而相互調(diào)節(jié)，使血糖維持于正常范圍內(nèi)。當(dāng)B或D細(xì)胞功能低下而分泌不足時(shí)均可促使胰升血糖素過多而導(dǎo)致高血糖與糖尿?。ㄈ搶W(xué)說）；但Felig等認(rèn)為在糖尿病發(fā)病機(jī)理中仍以胰島素相對或絕對不足為主要病理生理基礎(chǔ)，胰升血糖素的作用僅可加強(qiáng)高血糖或?yàn)閺膶俚拇我蛩亍?

　　（四）Ⅱ型糖尿病機(jī)理Ⅱ型患者的發(fā)病機(jī)理與Ⅰ型不同，并非因自身免疫β細(xì)胞破壞所致，主要在基因缺陷基礎(chǔ)上存在胰島素抵抗和胰島素分泌障礙二個(gè)環(huán)節(jié)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗系原發(fā)異常，但很可能是二者均需存在，只是表現(xiàn)先后，輕重不一而已?？梢苑譃槿冢旱谝黄?，有胰島素抵抗和高胰島素血癥，血漿葡萄糖得以維持正常；第二期，胰島素抵抗加重，雖有高胰島素血癥，但胰島素愈高，受體愈不敏感，形成惡性特，雖有高胰島素血癥，仍出現(xiàn)餐后高血糖癥；第三期，胰島素抵抗仍存在，但胰島素分泌降低，導(dǎo)致空腹高血糖癥。胰小島分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而進(jìn)一步惡化。在Ⅱ型患者的胰腺中發(fā)現(xiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積，此系37氨基酸多肽稱胰淀素（amylin）。正常時(shí)胰淀素與胰島素共同貯存在分泌顆粒中，在胰島素促分泌劑的刺激下與胰島素同時(shí)分泌。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，胰淀素可導(dǎo)致胰島素抵抗。在小島中胰淀素的積累可能與Ⅱ型患者在晚期時(shí)胰島素分泌衰竭有關(guān)。Ⅱ型或NIDDM患者可以通過以下三水平表現(xiàn)其胰島素抵抗性。

　　1.胰島素受體前水平1979年Tager等發(fā)現(xiàn)突變胰島素引起的糖尿病，于B鏈上第25個(gè)氨基酸（苯丙氨酸）為亮氨酸所替代而失效，后又發(fā)現(xiàn)B鏈上第24個(gè)氨基酸（苯丙氨酸）亦為絲氨酸所替代、A鏈上第3個(gè)氨基酸（纈氨酸）為亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰島素基因突變而形成結(jié)構(gòu)異常和生物活性降低的胰島素導(dǎo)致糖尿病。相似情況由于連接肽上第65個(gè)氨基酸（精氨酸）為組氨酸所置換，也有由于連接肽酶可能有缺陷不能使胰島素原分解去C肽而形成胰島素，以致血循環(huán)中胰島素原過多而胰島素不足，導(dǎo)致糖尿病。但此種異常胰島素引起的糖尿病在病因中僅占極少數(shù)。

　　2.胰島素受體水平胰島素受體是一跨膜的大分子糖蛋白，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基組成。定位于19號(hào)染色體短壁上的胰島素受體基因編碼，含有22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)顯子。胰島素與細(xì)胞α亞基特異性結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，導(dǎo)致插于細(xì)胞內(nèi)β亞基的酷氨酸激酶活化，這是胰島素發(fā)揮其作用的細(xì)胞內(nèi)修飾的第一步。胰島素受體基因突變可通過多種方式影響受體的功能：受體生物合成率降低；受體插入細(xì)胞膜過程異常；受體與胰島素的親和力下降；酪氨酸激酶活性降低；受體降解加速。現(xiàn)已有30種以上胰島素受體基因點(diǎn)狀突變或片段缺失與嚴(yán)重的胰島素抵抗有關(guān)。臨床上也已發(fā)現(xiàn)多個(gè)綜合征與胰島素受體基因突變有關(guān)，如妖精癥，脂肪萎縮性糖尿病等。

　　3.受體后水平胰島素與其受體的α亞基結(jié)合，β亞基酪氨酸激酶活化后，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列目前尚未清楚的變化，胞漿內(nèi)或細(xì)胞器內(nèi)底物發(fā)生磷酸化和去磷酸化，取決于靶組織的特性和不同的關(guān)鍵酶。胰島素促進(jìn)各組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及酵解，肝和肌肉的糖原合成，糖異生和糖原分解的抑制。過程中胰島素需依賴葡萄糖運(yùn)出體GLUT4及許多關(guān)鍵酶如葡萄糖（G）激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶等的活性。在其中，GLUT4和G激酶在胰島素抵抗中的作用，近年來得到深入的研究。GLUT4轉(zhuǎn)動(dòng)G依賴于胰島素，后者激活GLUT4并促進(jìn)其由細(xì)胞內(nèi)微粒體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn)G轉(zhuǎn)入胞內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)肥胖癥和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪細(xì)胞內(nèi)GLUT4基因表達(dá)降低，含量減少，導(dǎo)致胰島素作用減弱和胰島素抵抗。G激酶是葡萄糖代謝過程中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，催化G轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-葡萄糖，特異地在肝臟和β細(xì)胞中表達(dá)。許多家系調(diào)查調(diào)查研究顯示青年人中的成年型熤的家系中，G激酶基因呈連鎖不平衡，并發(fā)現(xiàn)某些基因突變，導(dǎo)致胰島素抵抗。Ⅱ型和NIDDM發(fā)病機(jī)理見圖3，主要是在遺傳基礎(chǔ)上綜合多種因素的后果，其中以胰島素或受體后缺陷和胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞分泌功能障礙為主要環(huán)節(jié)。