摘要：“F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名醫(yī)學(xué)家”，是由美國(guó)哈佛大學(xué)和英國(guó)劍橋大學(xué)等全世界2500名國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)教授組成的國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)。其中近期最受關(guān)注的七篇免疫學(xué)論文如下：

    1.利什曼原蟲RNA病毒與粘膜皮膚利什曼病的嚴(yán)重程度有關(guān)

    皮膚利什曼病又稱皮膚黑熱病，是由Donovan利什曼原蟲（Leishmania donovan）引起的慢性皮膚黏膜病變。目前已知的寄生于人體的利什曼原蟲有3種，Donovan利什曼原蟲主要寄生于內(nèi)臟，引起黑熱病，也可侵犯皮膚黏膜，引起皮膚利什曼病。熱帶利什曼原蟲， 不侵犯內(nèi)臟，只引起皮膚出現(xiàn)孤立性丘疹結(jié)節(jié)和潰瘍稱為東方癤。巴西利什曼原蟲，只侵犯皮膚黏膜，稱為皮膚黏膜利什曼病。

    瑞士洛桑大學(xué)生物化學(xué)系最近的研究表明皮膚利什曼病的嚴(yán)重程度與利什曼原蟲RNA病毒有關(guān)。利什曼原蟲攜帶過(guò)表達(dá)的RNA病毒（Leishmania RNA virus–1，LRV1）在體內(nèi)主要由TLR3進(jìn)行識(shí)別，通過(guò)TLR誘導(dǎo)細(xì)胞因子和化學(xué)因子產(chǎn)生。奇怪的是，這些TLR3介導(dǎo)的小鼠的免疫反應(yīng)變得更容易受到感染，并使動(dòng)物足墊腫脹增加。因此，LRV1破壞了宿主的免疫反應(yīng)，使機(jī)體不能準(zhǔn)確地識(shí)別這些寄生蟲。

    由于機(jī)體在皮膚利什曼病早期即可識(shí)別LRV1，研究人員推測(cè)LRV1雙鏈RNA從死亡的寄生蟲體中釋放出來(lái)，LRV1破壞了宿主的免疫反應(yīng)，使利什曼原蟲得以存活。這些結(jié)果可以使人們更好地了解該疾病的機(jī)理，以便提出更加準(zhǔn)確的診斷與有效的治療措施。

    推薦理由：這一有趣的研究證實(shí)利什曼原蟲病毒感染可影響巨噬細(xì)胞中的先天免疫反應(yīng)。利什曼原蟲侵犯到皮膚鼻咽組織，可導(dǎo)致粘膜皮膚利什曼病。

    A. Ives et al."Leishmania RNA virus controls the severity of mucocutaneous leishmaniasis，" Science， 331：775-78， 2011.

    2. 慢性皮膚粘膜念珠菌病與白介素-17免疫先天性缺陷

    慢性皮膚粘膜念珠菌�。–hronic mucocutaneous candidiasis disease，CMCD）是白色念珠菌引起的皮膚、指甲以及口腔和生殖器粘膜反復(fù)或持續(xù)感染。在這篇文章中報(bào)道了CMCD的兩個(gè)遺傳病因：常染色體隱性遺傳——細(xì)胞因子受體IL-17RA缺陷，以及常染色體顯性遺傳——細(xì)胞因子IL-17F缺陷。IL-17RA缺陷為完全性缺陷，細(xì)胞對(duì)同源和異源IL-17A及IL-17F反應(yīng)均消失。相比之下，IL-17F缺陷為部分缺陷，IL-17F同源和異二聚體突變顯示活性受損，但并沒有消失。法國(guó)Necker醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，IL-17A與IL-17F是皮膚黏膜抵抗白色念珠菌必不可少的物質(zhì)，但在其他方面并無(wú)大的作用。

    研究者首先調(diào)查了一個(gè)法國(guó)兒童，他的父母是擁有摩洛哥血統(tǒng)的堂兄妹。他在新生兒期即患有白色念珠菌性皮炎，5個(gè)月大時(shí)表現(xiàn)出金黃色葡萄球菌性皮炎。臨床上和遺傳上排除了粘膜皮膚念珠菌病已知的原因，除了表現(xiàn)為粘膜皮膚念珠菌病缺乏其他表型，因此診斷為常染色體隱性遺傳粘膜皮膚念珠菌病。研究者對(duì)編碼IL-22、IL-22RA1、IL-10RB、IL-17A、IL-17F及IL-17RC的候選基因進(jìn)行了測(cè)序。IL-22作為單體與其受體結(jié)合，組成IL-22RA1和IL-10RB，而IL-17A和IL-17F可以通過(guò)包括IL-17RA和IL-17RC鏈的受體發(fā)出信號(hào)組成同源或異二聚體。這個(gè)兒童IL17RA基因是c.850C>T無(wú)義突變純合子。IL17RA基因其他部分和另外6個(gè)基因序列中無(wú)其他突變。這個(gè)孩子的父母和同胞均表現(xiàn)健康，且突變等位基因?yàn)殡s合子，符合常染色體隱性遺傳特點(diǎn)。這個(gè)突變等位基因在人類多態(tài)研究中心家系中52個(gè)人種群1065位健康對(duì)照者中發(fā)現(xiàn)。

    之后研究者又對(duì)一個(gè)來(lái)自阿根廷的具有粘膜皮膚念珠菌病常染色體顯性遺傳的多元化家族進(jìn)行了研究。IL-22、IL-22RA、IL-10RB、IL-17RA、IL-17RC及IL-17°基因均無(wú)突變，但是指示病例的IL-17F基因出現(xiàn)雜合錯(cuò)義突變。此外，對(duì)人類多態(tài)研究中心家系中1074位對(duì)照者進(jìn)行了基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)此突變可能與多態(tài)性無(wú)關(guān)。

    推薦理由：這一針對(duì)人類展開的研究提供了是白色念珠菌與金黃色葡萄球菌引起的粘膜與皮膚感染的遺傳學(xué)證據(jù)，表明其可能與IL-17的先天免疫缺陷有關(guān)，與之前在動(dòng)物模型獲得的研究結(jié)果相一致。

    A. Puel et al."Chronic mucocutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity，" Science， 332：65-8， 2011.

    3.利用秀麗線蟲研究抗病毒免疫

    研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶天然感染宿主生物體病毒的秀麗線蟲可作為一種完美的模型體系用于研究抗病毒免疫及宿主病原體系統(tǒng)進(jìn)化。

    過(guò)去由于缺乏感染病毒從而使得利用線蟲作為模式動(dòng)物研究宿主病毒相互作用受到限制。在這篇文章中研究人員利用腸細(xì)胞具有異常形態(tài)學(xué)表型的野生型線蟲（C. elegans 和 C. briggsae）鑒定出了與已知的nodaviruses具有遠(yuǎn)親關(guān)系的兩個(gè)新型RNA病毒。

    “模式生物是研究生物學(xué)必不可少的重要條件，我們渴望能通過(guò)線蟲深入了解病毒與宿主間的相互作用，”文章的作者王大衛(wèi)（音譯，Da wei wang）表示。

    推薦理由：是這是科學(xué)家們第一次在野生型線蟲中發(fā)現(xiàn)自然存在的病毒。這一發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們抗病毒機(jī)制研究提供了一個(gè)有用的模式生物。

    M.A. Felix et al."Natural and experimental infection of caenorhabditis nematodes by novel viruses related to nodaviruses，" PLoS Biol， 9：e1000586， 2011.

    4.免疫反應(yīng)中IL-17分泌型T細(xì)胞的命運(yùn)

    研究人員利用一種新型小鼠模型追蹤了表達(dá)激活性白介素17（IL-17A）的細(xì)胞命運(yùn)。他們發(fā)現(xiàn)生成IL-17的輔助T細(xì)胞（T（H）17 cells）在不同的炎性環(huán)境中顯示不同的可塑性。白色念珠菌急性皮膚感染時(shí)，T（H）17細(xì)胞不分泌IL-17以外的其他細(xì)胞因子。而在實(shí)驗(yàn)性慢性自身免疫性腦脊髓炎癥（EAE）中原本分泌IL-17的細(xì)胞轉(zhuǎn)而在脊髓中生成γ干擾素（IFN-γ）和其他的致炎細(xì)胞因子。利用這一模型研究人員深入地了解了在不依賴IL-17表達(dá)的條件下與T（H）17發(fā)育起源相關(guān)的效應(yīng)性T細(xì)胞的功能命運(yùn)。

    K. Hirota et al.， "Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses，"，12：255-63，2011.

    推薦理由：這是一項(xiàng)重要的研究，證實(shí)了在輔助T細(xì)胞T（H）17程序中IL-17分泌型細(xì)胞的命運(yùn)可進(jìn)一步受到炎癥條件的影響。

    5. 腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)RANKL/RANK信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)乳腺癌轉(zhuǎn)移

    即使是乳腺癌、前列腺癌等沒有先發(fā)炎癥、感染病因的腫瘤，其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移進(jìn)展也受炎性機(jī)制的影響。例如，前列腺癌轉(zhuǎn)移與晚期腫瘤中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及2種腫瘤壞死因子（淋巴毒素lymphotoxin、細(xì)胞核因子-κB受體活化因子RANK及配體RANKL）的表達(dá)上調(diào)相關(guān)。但是，RANKL的來(lái)源及其在轉(zhuǎn)移中的作用尚未得到確認(rèn)。RANKL與其受體RANK通過(guò)細(xì)胞核因子-κB受體（IκB）激酶-α（IKK-α）的抑制劑來(lái)控制妊娠期小葉腺泡細(xì)胞的增殖，而IKK-α是乳腺癌前體細(xì)胞自我更新和前列腺癌轉(zhuǎn)移所需的成分。

    在這篇文章中，研究人員檢驗(yàn)了RANKL， RANK和IKK-α是否也參與乳腺癌轉(zhuǎn)移過(guò)程。事實(shí)上，對(duì)常在轉(zhuǎn)移性癌中增多并過(guò)表達(dá)原癌基因Erbb2的乳腺癌細(xì)胞而言，RANK信號(hào)通路在其肺轉(zhuǎn)移發(fā)生過(guò)程中扮演重要角色。轉(zhuǎn)Erbb2基因癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移播散同樣需要CD4 CD25 T細(xì)胞的參與，該型細(xì)胞主要的轉(zhuǎn)移前功能即產(chǎn)生RANKL.在小鼠及人乳腺癌中，大多數(shù)產(chǎn)生RANKL的T細(xì)胞緊鄰平滑肌肌動(dòng)蛋白 （SMA） 的基質(zhì)細(xì)胞，并表達(dá)由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子叉頭型基因P3 （FOXP3）。肺轉(zhuǎn)移對(duì)T細(xì)胞的依賴可被外源性RANKL所替代，RANK 人乳腺癌細(xì)胞同樣對(duì)肺轉(zhuǎn)移有驅(qū)動(dòng)作用。這些結(jié)果均與腫瘤浸潤(rùn)性CD4 或FOXP3 T細(xì)胞對(duì)人乳腺癌預(yù)后的不良影響相符，顯示以針對(duì)RANKLRANK的靶向治療輔助對(duì)原發(fā)腫瘤的根治性切除可能起到預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。

    W. Tan et al."Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signaling，" Nature 470：548-53， 2011.

    推薦理由：這篇論文描述了一個(gè)有趣的新發(fā)現(xiàn)，證實(shí)調(diào)控T細(xì)胞可通過(guò)RANKL/RANK相互作用直接促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。

    6.嗜酸性粒細(xì)胞幫助維持骨髓漿細(xì)胞的存活

    漿細(xì)胞在長(zhǎng)期免疫中起至關(guān)重要的作用。一直以來(lái)科學(xué)家們都認(rèn)為有一些漿細(xì)胞長(zhǎng)期生存在骨髓的特異性生物環(huán)境中。

    在這篇文章中研究人員證實(shí)骨髓嗜酸粒細(xì)胞與漿細(xì)胞定位在相同的環(huán)境中，為漿細(xì)胞提供存活因子。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞可通過(guò)分泌增殖誘導(dǎo)配體APRIL和白介素6 （IL-6）促使?jié){細(xì)胞存活。在嗜酸性粒細(xì)胞缺陷的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)骨髓中的漿細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較低。重建實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)維持骨髓中記憶漿細(xì)胞起關(guān)鍵性作用。嗜酸性粒細(xì)胞缺陷可誘導(dǎo)長(zhǎng)期存活的骨髓漿細(xì)胞發(fā)生凋亡。新研究結(jié)果表明嗜酸性粒細(xì)胞是維持骨髓中漿細(xì)胞長(zhǎng)期存活的必需因子。

    V.T. Chu et al.， "Eosinophils are required for the maintenance of plasma cells in the bone marrow，" Nat Immunol， 12：151-19， 2011.

    推薦理由：提供了嗜酸性粒細(xì)胞重要的生命維持功能的明確且直接的證據(jù)。

    7.CD80與CD86反內(nèi)吞：CTLA-4功能的分子基礎(chǔ)

    細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（CLTA-4）是T細(xì)胞免疫反應(yīng)中的一個(gè)必需負(fù)調(diào)控因子。CLTA-4與刺激受體CD28分享兩個(gè)相同的配體CD80和CD86.在這篇文章中，研究人員證實(shí)CLTA-4能夠通過(guò)反內(nèi)吞從競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞處捕獲它的配體，抑制它們對(duì)T細(xì)胞的激活作用。這一研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了一種抑制免疫的新機(jī)制。

    O.S. Qureshi et al.， "Trans-endocytosis of CD80 and CD86： a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4，" Science， 332：600-3， 2011.

    推薦理由：這一研究是科學(xué)家們對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（CLTA-4，一種抑制T細(xì)胞反應(yīng)和避免自身免疫的T細(xì)胞受體）抑制功能的機(jī)制研究的一個(gè)重大突破。

    “Faculty of 1000 Biology”創(chuàng)辦于2002年1月，是一種在線科研評(píng)價(jià)系統(tǒng)，其推薦原則立足于論文本身的科學(xué)意義而非發(fā)表在什么雜志上。該系統(tǒng)根據(jù)全球2300多名資深科學(xué)家的意見，提供對(duì)近期發(fā)表的生物科學(xué)論文的快速評(píng)論，目的是幫助廣大科研人員遴選和發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的研究工作。該機(jī)構(gòu)專家根據(jù)論文對(duì)當(dāng)前世界生物醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐的貢獻(xiàn)程度和科學(xué)價(jià)值，每年對(duì)全球SCI文章總數(shù)不足千分之二的優(yōu)秀精品醫(yī)學(xué)論文進(jìn)行推薦和點(diǎn)評(píng)，并賦予“F1000論文”稱號(hào)向醫(yī)學(xué)界推薦，涵蓋了醫(yī)學(xué)各個(gè)學(xué)科，是一項(xiàng)很高的學(xué)術(shù)榮譽(yù)。