摘要： 美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的楊向東教授（X. William Yang）利用一種新的轉(zhuǎn)基因小鼠模型來(lái)研究類(lèi)亨廷頓舞蹈癥，以便弄清驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)展的復(fù)雜分子事件。該研究成果發(fā)表在最新一期的《Neuron》雜志上，表明亨廷頓舞蹈癥（HD）和類(lèi)亨廷頓舞蹈癥之間有著共同的致病機(jī)制。

    亨廷頓舞蹈癥是一種罕見(jiàn)的家族顯性遺傳性疾病。一般患者多在中年發(fā)病，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)逐漸退化，神經(jīng)沖動(dòng)彌散，動(dòng)作失調(diào)，出現(xiàn)不可控制的顫搐，可發(fā)展為癡呆，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展15年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。

    2型類(lèi)亨廷頓舞蹈癥（HDL2）與亨廷頓舞蹈癥類(lèi)似，但卻沒(méi)有后者的致病突變：huntingtin基因中一段重復(fù)的CAG序列，它編碼了谷氨酰胺。此突變產(chǎn)生了一條谷氨酰胺鏈，名為聚谷氨酰胺（polyQ）。而HDL2是由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重復(fù)引起的。

    楊向東教授表示：“HD和HDL2的大腦都含有一種稱(chēng)為核內(nèi)包涵體（NIs）的病理標(biāo)志，它們很相似，但是在大腦中的分布形式不同。HD大腦中的NIs包含了突變的huntingtin蛋白，而HDL2沒(méi)有。因此，HDL2的致病根源和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。”

    為了更好地了解HDL2，楊教授和同事以及約翰霍普金斯大學(xué)的合作者開(kāi)發(fā)出一系列細(xì)菌人工染色體（BAC）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重復(fù)。BAC對(duì)疾病建模很有用，因?yàn)樗鼈兡軌驅(qū)�攜帶疾病突變的大片段人DNA引入小鼠基因組，從而允許疾病基因的準(zhǔn)確表達(dá)。

    研究人員發(fā)現(xiàn)BAC-HDL2小鼠表現(xiàn)出HDL2患者的一些關(guān)鍵特征，包括年齡依賴(lài)的運(yùn)動(dòng)障礙、選擇性腦萎縮以及NIs的大腦區(qū)域特異性分布。分子分析表明，一個(gè)新穎的啟動(dòng)子正驅(qū)動(dòng)一段意想不到的DNA區(qū)域表達(dá)，這段序列編碼了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2以一種與HDL2患者異常相似的方式積累NIs.

    楊教授表示，他們產(chǎn)生并鑒定了HDL2的第一個(gè)BAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型。“我們的分析表明，一種新穎的polyQ蛋白的表達(dá)在HDL2發(fā)病中扮演了關(guān)鍵角色，并提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，說(shuō)明HD和HDL2可能有著重疊的polyQ介導(dǎo)的疾病機(jī)理。這些機(jī)理的進(jìn)一步闡明將提供疾病的治療靶點(diǎn)。”

    作者簡(jiǎn)介：

    楊向東博士是加州大學(xué)洛杉磯分校——戴衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院精神病理及生物行為科學(xué)部門(mén)的副教授。楊博士是神經(jīng)科學(xué)及人類(lèi)行為塞梅爾學(xué)院神經(jīng)行為遺傳中心的成員，并是加州大學(xué)洛杉磯分校大腦研究機(jī)構(gòu)的成員。楊博士是美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院神經(jīng)退行性細(xì)胞死亡研究部門(mén)的正式成員，并擔(dān)當(dāng)遺傳性疾病基金會(huì)的科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)成員，他也是千名神經(jīng)遺傳科學(xué)家之一。

    楊博士來(lái)自中國(guó)天津。他1991年畢業(yè)于耶魯大學(xué)的分子生物物理學(xué)與生物化學(xué)系，獲得了學(xué)士和碩士學(xué)位，并于1998年獲得洛克菲勒大學(xué)的博士學(xué)位。