摘要： 來自美國(guó)基因科技公司（GENENTECH INC.）的研究人員在新研究中繞過抗體合成的常規(guī)法則，合成了一種能夠通過血腦屏障的且具有雙特異性的新型基因工程抗體。這一新技術(shù)或可在將來推動(dòng)科學(xué)家們開發(fā)出基于抗體的腦病治療新方法。

    抗體是生物體內(nèi)免疫系統(tǒng)用于中和有害的外源物質(zhì)的一種特異的蛋白質(zhì)，捕獲天然抗體或人工制備高度特異性的抗體一直是蛋白質(zhì)組學(xué)研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來各個(gè)研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)的研究人員也在致力于構(gòu)建具有多靶向性的抗體。

    “合成雙特異性抗體的新浪潮即將來到，”Genentech公司的神經(jīng)生物學(xué)家Ryan Watts說道：“它們將成為這一領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。”

    血腦屏障是機(jī)體參與固有免疫的一個(gè)重要的內(nèi)部屏障，它能夠阻擋病原生物和其他大分子由血循環(huán)進(jìn)入腦組織和腦室。從而保護(hù)腦組織避免循環(huán)血液中有毒物質(zhì)的損害。由于抗體通常無法通過血腦屏障，因此在大腦中抗體的濃度約比在血液中要低一千倍。

    在新研究中，Watts等合成了一種能通過血腦屏障且具有雙蛋白質(zhì)靶向性的抗體。其靶向的β分泌酶（β-secretase）是當(dāng)前阿爾茨海默癥治療的一個(gè)重要的藥物開發(fā)靶點(diǎn)。過去的研究證實(shí)β-secretase在大腦的淀粉樣肽生成中起重要作用。

    這一抗體靶向的第二種蛋白質(zhì)則是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor）。在正常情況轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白的相互作用介導(dǎo)大腦中的鐵攝取。研究人員利用轉(zhuǎn)鐵蛋白將抗體輸送至大腦中，從而確保其能在大腦中作用于β-secretase.

    研究人員證實(shí)這種雙特性抗體能在阿爾茨海默癥模型小鼠中很好地發(fā)揮作用。在每天接受一次抗體注射后，小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白的濃度下降了47%.

    “我們?cè)O(shè)計(jì)合成這一新型抗體是基于一種獨(dú)特的理念，挑戰(zhàn)了抗體工程中的一個(gè)重要的法則，”Watts說。

    抗體與抗原之間的相互作用力通常被稱之為抗體的親和力（affinity）。親和力越高則表明抗體與抗原之間的相互作用力越強(qiáng)。長(zhǎng)期以來大多數(shù)的抗體工程技術(shù)人員都致力于合成出具有高親和力的抗體，從而確�？贵w能與抗原緊密的結(jié)合。

    Watts和另一位抗體工程人員Mark Dennis在最初是希望能夠合成出對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白具有高親和力的抗體。然而他們卻發(fā)現(xiàn)這些高親和力的抗體被阻止在血管中無法通過腦組織。Dennis由此推測(cè)抗體有可能是被轉(zhuǎn)鐵蛋白受體截留在了血管中，于是他開始設(shè)計(jì)合成低親和力的抗體。正如Dennis所預(yù)想的一樣，合成的低親和力抗體能夠更廣泛地分布到大腦中。

    “這是一個(gè)極好的范例，它表明在考慮多特異性蛋白質(zhì)治療時(shí)，我們必須拋開某些我們從單克隆抗體中學(xué)習(xí)到的規(guī)則和模式，”這一研究的負(fù)責(zé)人David Hilbert說。

    目前Hilbert正在努力研發(fā)能同時(shí)識(shí)別5種不同靶蛋白的多特異性抗體。Hilbert認(rèn)為多特異性抗體的設(shè)計(jì)理念還可運(yùn)用到其他的領(lǐng)域，例如癌干細(xì)胞中。科學(xué)家們通常根據(jù)其表達(dá)的細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白來識(shí)別癌干細(xì)胞。然而由于這些表面標(biāo)志有時(shí)候也存在于其他的一些健康細(xì)胞中。常規(guī)的高親和力單克隆抗體會(huì)在靶向癌細(xì)胞的同時(shí)殺傷健康細(xì)胞，而低親和力的多靶向性抗體則能夠更具有選擇性地靶向癌干細(xì)胞。