想象一下,蜜蜂群落衰竭癥與新的癌癥治療有什么潛在的聯(lián)系?看上去有點(diǎn)兒不著邊際,兩者似乎毫無(wú)關(guān)聯(lián)。
事實(shí)上,它們之間以一種曲折的方式存在著關(guān)聯(lián),這個(gè)曲折的中間介質(zhì)就是一種古老的抗生素,名為nitroxoline的抗生素。
作為一個(gè)熱衷于研究天然抗癌藥物研發(fā)的藥理學(xué)家,我很驕傲地說(shuō),nitroxoline開啟了一段新的歷程,它不再是僅僅用來(lái)治療一種分泌煙曲霉素真菌的藥物了,并且可以抑制血管新生從而成為一種抗癌藥物。
首先讓我們來(lái)看看煙曲霉素。煙曲霉素是1949年從煙曲霉Aspergillus fumigatus上分離獲得的一種抗生素。很多時(shí)候,煙曲霉素被用于治療蜜蜂的寄生蟲病,驅(qū)趕微孢子蟲Nosema cerenae.煙曲霉素被發(fā)現(xiàn)除了治療蜜蜂疾病外還有其他用處是在1990年,由已故的血管生成抑制劑先驅(qū)Judah Folkman博士發(fā)現(xiàn)。
Judah Folkman在他們的Nature文章中指出,培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的時(shí)候發(fā)現(xiàn)細(xì)胞被煙曲霉Aspergillus fumigatus污染了,污染后的內(nèi)皮細(xì)胞變圓(這種情況類似遭遇血管生成抑制劑的血管內(nèi)皮細(xì)胞,癌癥的治療過(guò)程中需要用血管生成抑制劑防止腫瘤組織中長(zhǎng)出血管,因?yàn)闀?huì)繼續(xù)支持腫瘤組織生長(zhǎng))。Aspergillus fumigatus會(huì)分泌煙曲霉素,不過(guò)煙曲霉素如果拿來(lái)做抗癌藥的話毒性太強(qiáng),就小鼠而言注射煙曲霉素會(huì)引發(fā)全身毒性。因此,當(dāng)時(shí)團(tuán)隊(duì)里的一個(gè)合作藥企Takeda就嘗試人工合成煙曲霉素的同系物,他們先合成了AGM-1470,隨后合成了TNP-470.然而,遺憾的是,這兩種藥物在臨床使用的時(shí)候口服效果十分差,并且半衰期很短。于是,F(xiàn)olkman的研究小組繼續(xù)改進(jìn)TNP-470的結(jié)構(gòu),直到Folkman去世(2008年),他們對(duì)于TNP-470的研究成果發(fā)布在2008年Nature Biotechnology上。
其實(shí),對(duì)于煙曲霉素,最值得關(guān)注的是,它的同系物被發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞存在抑制作用。1997年,耶魯大學(xué)Craig Crews實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家在煙曲霉素上加了一個(gè)化學(xué)基團(tuán),這個(gè)基團(tuán)來(lái)自人類的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞蛋白上(HUVEC)。這一研究成果被發(fā)布在PNAS上,改造后的煙曲霉素的靶標(biāo)是金屬蛋白酶methionine aminopeptidase-2(MetAP2)。同時(shí),MIT的劉軍也發(fā)現(xiàn)TNP-470也能與這個(gè)金屬蛋白酶結(jié)合。
最近,劉軍在Johns Hopkins的研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)對(duì)175000中化合物進(jìn)行篩選,期望能找到抑制MetAP-2的藥物并且可以用作藥物的化合物。同時(shí)滿足兩個(gè)要求的nitroxoline,早在1978年就用來(lái)治療尿路感染的抗生素。
劉軍的研究團(tuán)隊(duì)在2010年11月就此課題在Journal of the National Cancer Institute上發(fā)表了一篇文章,結(jié)果發(fā)現(xiàn)nitroxoline可以抑制人類乳腺癌和膀胱癌組織中的血管生長(zhǎng)。將其用于臨床也有效,不過(guò)不起太大的作用,只是減緩腫瘤生長(zhǎng)的速度,抑制微血管生長(zhǎng)。有趣的是,在動(dòng)物模型中,nitroxoline對(duì)移植在膀胱的腫瘤組織效果最好。這是為什么呢,因?yàn)椋?0%的nitroxoline蓄積在膀胱中。科學(xué)家們嘗試在化療的同時(shí)使用nitroxoline.
通常情況下,我對(duì)癌癥治療藥物在動(dòng)物模型上的良好治療效果持謹(jǐn)慎態(tài)度,因?yàn)闆](méi)有在人體試驗(yàn)并不能確認(rèn)它最終的療效。但是,對(duì)于nitroxoline,我比較樂(lè)觀,因?yàn)樽鳛橐环N古老的抗生素nitroxoline已經(jīng)被用于人類很多年,安全性和藥動(dòng)力學(xué)都得到良好的驗(yàn)證。相比新開發(fā)的藥物,nitroxoline顯然很安全。盡管作為抗癌藥物,在美國(guó)nitroxoline還沒(méi)有進(jìn)入臨床試驗(yàn),但是其他地方如果批準(zhǔn)研究可能加快nitroxoline抗癌的研究進(jìn)程。
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