目前認為吸煙是肺癌的最重要的高危因素，煙草中有超過3000種化學物質，其中多鏈芳香烴類化合物（如：苯并芘）和亞硝胺均有很強的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，F(xiàn)HIT基因等）失活，進而引起細胞的轉化，最終癌變。

肺癌是職業(yè)癌中最重要的一種。估約10%的肺癌患者有環(huán)境和職業(yè)接觸史?，F(xiàn)已證明以下9種職業(yè)環(huán)境致癌物增加肺癌的發(fā)生率：鋁制品的副產品、砷、石棉、bis-chloromethylether、鉻化合物、焦炭爐、芥子氣、含鎳的雜質、氯乙烯。長期接觸鈹、鎘、硅、福爾馬林等物質也會增加肺癌的發(fā)病率，空氣污染，特別是工業(yè)廢氣均能引發(fā)肺癌。

肺臟是對放射線較為敏感的器官。電離輻射致肺癌的最初證據(jù)來自Schneeberg-joakimov礦山的資料，該礦內空氣中氡及其子體濃度高，誘發(fā)的多是支氣管的小細胞癌。美國曾有報道開采放射性礦石的礦工70%～80%死于放射引起的職業(yè)性肺癌，以鱗癌為主，從開始接觸到發(fā)病時間為10～45年，平均時間為25年，平均發(fā)病年齡為38歲。氡及其子體的受量積累超過120工作水平日（WLM）時發(fā)病率開始增高，而超過1800WLM則更顯著增加達20～30倍。將小鼠暴露于這些礦山的氣體和粉塵中，可誘發(fā)肺腫瘤。日本原子彈爆炸幸存者中患肺癌者顯著增加。Beebe在對廣島原子彈爆炸幸存者終身隨訪時發(fā)現(xiàn)，距爆心小于1400m的幸存者較距爆心1400～1900m和2000m以外的幸存者，其死于肺癌者明顯增加。

如肺結核、支氣管擴張癥等患者，支氣管上皮在慢性感染過程中可能化生為鱗狀上皮致使癌變，但較為少見。

家族聚集、遺傳易感性以及免疫功能降低，代謝、內分泌功能失調等也可能在

肺癌的發(fā)生中起重要作用。許多研究證明，遺傳因素可能在對環(huán)境致癌物易感的人群和/或個體中起重要作用。