局部治療對(duì)生存的影響

　　局部治療對(duì)總生存率的影響近年來受到越來越多的關(guān)注。上世紀(jì)最后10年內(nèi)，兩項(xiàng)隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果以及一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，在系統(tǒng)性輔助治療的前提下，放射治療在減少局部復(fù)發(fā)事件的同時(shí)，可以有效降低系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移事件。繼1997年British Columbia 15年隨訪結(jié)果在NEJM上發(fā)表后，2005年JNCI又發(fā)表了該項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的20年隨訪結(jié)果，明確了在一組接受中位11個(gè)淋巴結(jié)的Ⅰ/Ⅱ級(jí)腋窩淋巴結(jié)清掃+輔助性化療的絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽性乳腺癌病例中，放射治療對(duì)總生存率可產(chǎn)生影響。

　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)指導(dǎo)輔助性系統(tǒng)性治療有重要意義。2005年初，在瑞士St. Gallen舉行的第9屆“早期乳腺癌治療國際研討會(huì)”上，專家們對(duì)St. Gallen 2003乳腺癌輔助治療指南中的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整，“激素受體表達(dá)”作為治療選擇因素而不再作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素，新增“瘤周脈管癌栓與Her-2過度表達(dá)”作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素。

　　乳腺癌輔助治療的關(guān)鍵在于判斷腫瘤個(gè)體的“治療必要性”與“治療針對(duì)性”兩方面。在“治療必要性”方面，荷蘭癌癥研究所首先發(fā)現(xiàn)的與淋巴結(jié)陰性乳腺癌預(yù)后相關(guān)的76個(gè)基因表達(dá)譜被寄予很大希望。

　　在2005年第28屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，F(xiàn)oekens 報(bào)告了76個(gè)基因表達(dá)譜判斷淋巴結(jié)陰性乳腺癌預(yù)后的多中心試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果，共有來自EORTC RBG研究組數(shù)家治療單位的180例淋巴結(jié)陰性，未接受過系統(tǒng)性治療的乳腺癌病例的標(biāo)本，與中位隨訪100個(gè)月的資料用于驗(yàn)證研究，結(jié)果顯示，43%的病例經(jīng)過76個(gè)基因譜檢測(cè)定義為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其5年與10年無轉(zhuǎn)移生存率分別為96%和94%，而74%的“非低風(fēng)險(xiǎn)”病例的5年與10年無轉(zhuǎn)移生存率分別為74%和65%.

　　我們從St. Gallen第9屆“早期乳腺癌治療國際研討會(huì)”獲知，EORTC-BIG MINDACT臨床試驗(yàn)將入組6000例淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者病理樣本，以驗(yàn)證應(yīng)用76個(gè)基因表達(dá)譜指導(dǎo)輔助性治療的可行性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者希望能使20%~28%的患者避免輔助性化療。

　　乳腺癌系統(tǒng)性輔助治療

　　2005年最突出的進(jìn)展可能是曲妥珠單抗用于在Her-2過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。2005年NEJM發(fā)表了NSABP B-31與N9831前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的綜合分析結(jié)果。3351例Her-2過度表達(dá)的可手術(shù)乳腺癌患者在手術(shù)治療后，隨機(jī)接受蒽環(huán)類序貫紫杉類方案或相同化療方案同時(shí)或隨后開始曲妥珠單抗治療。中位隨訪2年的結(jié)果顯示，應(yīng)用曲妥珠單抗在無病生存（HR=0.48，P<0.0001）、總生存（HR=0.67， P=0.015）以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（HR=0.47，P<0.0001）方面有明確優(yōu)勢(shì)。研究結(jié)果也顯示，在蒽環(huán)類方案后應(yīng)用曲妥珠單抗與Ⅲ/Ⅳ度充血性心衰和心源性死亡發(fā)生率升高相關(guān)（B-31： 對(duì)照組0.8%，試驗(yàn)組4.1%； N9831： 對(duì)照組0，試驗(yàn)組2.9%）。

　　同一期NEJM還發(fā)表了另一項(xiàng)曲妥珠單抗用于輔助治療的HERA臨床試驗(yàn)的部分結(jié)果。在HERA試驗(yàn)中，5090例可手術(shù)乳腺癌患者在完成手術(shù)治療、輔助化療與放射治療后，隨機(jī)接受觀察、1年曲妥珠單抗和2年曲妥珠單抗治療。中位隨訪1年的結(jié)果顯示，與觀察組相比，曲妥珠單抗1年組無病生存（HR=0.54，P<0.0001）和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（HR=0.49，P<0.0001）獲得顯著改善，但是短時(shí)間的隨訪還未發(fā)現(xiàn)總生存方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

　　第28屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上報(bào)告的BCIRG 006是另一項(xiàng)有關(guān)曲妥珠單抗應(yīng)用于輔助治療的重要臨床試驗(yàn)，3222例淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性Her-2過表達(dá)原發(fā)性乳腺癌患者，隨機(jī)接受蒽環(huán)類序貫紫杉類（AC→T）、蒽環(huán)類序貫紫杉類+曲妥珠單抗（AC→TH）或卡鉑聯(lián)合紫杉類+曲妥珠單抗（TCH）輔助治療。中位隨訪23個(gè)月的初步結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，曲妥珠單抗輔助治療顯著改善了研究組的無病生存（AC→TH組：HR=0.49；TCH組：HR=0.61）。臨床相關(guān)心臟毒性的分析結(jié)果表明，AC→T、AC→TH與TCH 3組心臟事件發(fā)生率分別0.95%、2.34%和1.33%，僅AC→T組與AC→TH組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.016）。而當(dāng)以左室射血分?jǐn)?shù)下降>10%為指標(biāo)時(shí)，與AC→TH相比，不含蒽環(huán)類的TCH方案有明顯優(yōu)勢(shì)（8%對(duì)17.3%，P<0.0001）。

　　以往的研究結(jié)果提示，TopoⅡ的過度表達(dá)與蒽環(huán)類治療的敏感性有關(guān)，BCIRG 006試驗(yàn)在這方面也進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。研究者應(yīng)用FISH方法檢測(cè)了3222例病例中2120例Her-2與TopoⅡ的過度表達(dá)情況，并分析其與療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，Her-2與TopoⅡ同時(shí)過度表達(dá)的病例中（約35%），曲妥珠單抗與含蒽環(huán)類方案聯(lián)合應(yīng)用可能具有優(yōu)勢(shì)，而在Her-2與TopoⅡ無同時(shí)過度表達(dá)的病例中（約65%），并沒有見到同樣的趨勢(shì)。結(jié)合蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗治療增加心臟毒性的既往結(jié)論，BCIRG 006的結(jié)果提示，檢測(cè)TopoⅡ的過表達(dá)情況可能有助于選擇兼顧療效與心臟安全性的治療方案。

　　第28屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，Soon報(bào)告的NSABP-31（AC→T 對(duì)AC→TH）試驗(yàn)資料的回顧性分析結(jié)果顯示，Her-2與 cMyc同時(shí)過表達(dá)病例在無復(fù)發(fā)生存方面從AC→TH治療中獲益最大。綜合NSABP B-31和Intergroup N9831試驗(yàn)中的2351例Her-2過表達(dá)病例資料分析顯示，AC→T與AC→TH治療組間生存率存在差別，應(yīng)用曲妥珠單抗可以改善4年總生存率（87%對(duì)91%，HR=0.67，P=0.015）。但是亞組分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗治療的優(yōu)勢(shì)僅體現(xiàn)在471例cMyc過表達(dá)亞組（HR=0.36，P=0.012），優(yōu)勢(shì)在1078例cMyc非過表達(dá)亞組中基本消失（HR=0.99，P=0.96）。

　　在輔助內(nèi)分泌治療方面，BIG 1-98的初步結(jié)果再次表明，與傳統(tǒng)的他莫昔芬相比，芳香化酶抑制劑在無病生存方面具有優(yōu)勢(shì)。而2005年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上報(bào)告的ITA、ARNO95與ABCSG 8試驗(yàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果表明，他莫昔芬治療 2~3年后換用阿那曲唑不但改善了無病生存率（HR=0.59，P<0.001），而且首次以數(shù)據(jù)支持換用阿那曲唑顯著改善總生存率（HR=0.71，P=0.038）。

　　MA.17揭盲后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，在接受5年他莫昔芬以及隨后的1~5年安慰劑治療后，服用來曲唑仍然能夠改善無病生存率（HR=0.31，P<0.0001）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（HR=0.28，P=0.002）和總生存率（HR=0.53，P=0.05），以及降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病率（HR=0.23，P=0.012）。該研究結(jié)果提示，完成5年他莫昔芬治療并經(jīng)歷了一段無治療狀態(tài)的激素受體陽性乳腺癌患者，可以通過來曲唑的繼續(xù)治療獲得生存狀態(tài)的進(jìn)一步改善。