IMPROVE研究是研究如何提高糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率的國(guó)際項(xiàng)目,在中國(guó)區(qū)的試驗(yàn)計(jì)劃從2006年11月開始至2007年10月結(jié)束,研究時(shí)間為期1年。在2006年11月至2007年4月的入組期內(nèi),將會(huì)有19000例患者加入本研究,經(jīng)過(guò)半年的隨訪觀察,完成更簡(jiǎn)單、更有效的預(yù)混胰島素類似物的治療。 2006年9月11日,IMPROVE在天津迎來(lái)了全球的第1例患者入組,這標(biāo)志著IMPROVE國(guó)際研究的正式啟動(dòng)。相信經(jīng)過(guò)基線、13周、26周的3次隨訪后,該患者的餐后及空腹血糖均可得到更好的控制,HbA1c可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)水平,能夠更少地發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。而研究者也可以通過(guò)臨床實(shí)踐更多地了解預(yù)混胰島素類似物的安全性、有效性和簡(jiǎn)便性,為今后更熟練地使用預(yù)混胰島素類似物打下基礎(chǔ)。 目前,中國(guó)已經(jīng)有近200例患者入組�，F(xiàn)階段入組患者的臨床數(shù)據(jù)將會(huì)在2007年的美國(guó)糖尿病年會(huì)中報(bào)告。借此時(shí)機(jī),本報(bào)特刊登成都軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科程瑩醫(yī)生撰寫的胰島素治療策略一文,期望能對(duì)改善2型糖尿病患者胰島素應(yīng)用現(xiàn)狀有所幫助。 2型糖尿病胰島素治療的重要性 對(duì)于2型糖尿病患者,口服降糖藥物和胰島素是控制血糖的主要手段。一項(xiàng)薈萃了93項(xiàng)應(yīng)用胰島素治療的臨床研究報(bào)告顯示,7684例從未應(yīng)用過(guò)胰島素的患者平均HbA1c為9.07%,而8149例已應(yīng)用胰島素治療的患者平均HbA1c為8.51%(圖1)。從這項(xiàng)研究結(jié)果可以看出,盡管兩組人群的血糖都沒有達(dá)到滿意控制,但是使用胰島素組的患者整體血糖水平要優(yōu)于口服降糖藥物治療組。 2型糖尿病的胰島素治療可以分為三個(gè)階段:補(bǔ)救治療、補(bǔ)充治療和替代治療。當(dāng)血糖急性升高或者出現(xiàn)糖尿病的急性并發(fā)癥時(shí),采用補(bǔ)救治療能夠降低血糖,保護(hù)胰島細(xì)胞功能;雖然胰島具有一定的殘存功能,但分泌的胰島素不足以有效控制血糖時(shí)采用補(bǔ)充治療,補(bǔ)充治療所需的胰島素劑量一般為0.1~0.2 IU/(kg·d);當(dāng)胰島功能完全喪失時(shí),則必須采用替代治療,劑量一般為0.5 IU/(kg·d)。當(dāng)前,對(duì)于2型糖尿病患者胰島素治療的重要性已經(jīng)取得了普遍共識(shí),而啟動(dòng)胰島素治療的時(shí)機(jī)和治療方案的選擇成為研究領(lǐng)域中的一個(gè)熱點(diǎn)。 早期胰島素治療的必要性 2型糖尿病傳統(tǒng)的治療方式是一種階梯式治療模式,從飲食運(yùn)動(dòng)治療開始,繼而口服降糖藥物單藥治療,根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物劑量,如血糖不能夠滿意控制,開始聯(lián)合用藥,最后過(guò)渡到胰島素治療。這種按部就班的治療模式必然使患者在接受胰島素治療之前經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的一段高血糖狀態(tài),當(dāng)不得不使用胰島素治療時(shí),胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失殆盡。因此有必要重新調(diào)整目前的治療策略,在β細(xì)胞功能保留更多的情況下,提前啟動(dòng)胰島素治療。 1997年,以色列學(xué)者Ilkova等對(duì)14例新診斷的2型糖尿病患者用胰島素泵強(qiáng)化治療兩周,然后停藥,其中有9例病人隨后僅通過(guò)飲食控制就可使血糖保持正常水平達(dá)3年以上。這說(shuō)明在糖尿病早期,胰島β細(xì)胞功能損害是可逆的,早期胰島素強(qiáng)化治療可以明顯改善病人胰島分泌功能。這項(xiàng)研究結(jié)果促使對(duì)初診的2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療的全面探索。近期研究顯示,控制空腹血糖在100 mg/dl以下是恢復(fù)生理性雙相胰島素分泌模式的重要前提,短期內(nèi)的胰島素強(qiáng)化治療有利于恢復(fù)這種生理性的胰島素分泌模式。 影響胰島素使用的因素 人們普遍認(rèn)為,2型糖尿病患者存在高胰島素血癥,這也是限制胰島素在2型糖尿病患者中使用的重要原因之一。但事實(shí)是,雖然許多2型糖尿病患者測(cè)定的血胰島素水平增高,但其總體胰島素仍處于相對(duì)不足的狀態(tài)。另外,臨床中測(cè)定的胰島素并不能夠代表真正具有生物活性的胰島素水平。正常人胰島素原是具有免疫活性胰島素的24%,在2型糖尿病患者中,這個(gè)比例上升了1倍。 使用外源性胰島素造成的高胰島素血癥是否會(huì)增加患者的心血管事件?目前結(jié)束的幾項(xiàng)大型循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),高胰島素血癥并未增加2型糖尿病患者的心血管事件;相反,使用胰島素得到的血糖滿意控制,能夠減少糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生。胰島素治療是否會(huì)增加胰島素抵抗是一些醫(yī)生在使用胰島素過(guò)程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的顧慮。迄今臨床上并沒有證據(jù)顯示應(yīng)用胰島素可以加劇胰島素抵抗,反而發(fā)現(xiàn)胰島素治療能夠增加外周組織對(duì)胰島素敏感性。 使用胰島素強(qiáng)化血糖控制的同時(shí),有可能增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是隨著新的胰島素類似物的出現(xiàn),在同等療效情況下低血糖的發(fā)生率明顯降低。另外,通過(guò)加強(qiáng)糖尿病教育和血糖自我監(jiān)測(cè)、改進(jìn)胰島素治療策略,完全能夠做到安全達(dá)標(biāo)。胰島素引起的體重增加也是影響其使用的原因之一,但這并非不可克服。一方面加強(qiáng)飲食控制及運(yùn)動(dòng)鍛煉,另一方面還可以同時(shí)聯(lián)合雙胍類口服降糖藥物,既能避免體重明顯增加,又使血糖得到良好控制。 優(yōu)化胰島素治療方案 在認(rèn)識(shí)到2型糖尿病患者早期使用胰島素的必要性之后,下面就需要考慮如何優(yōu)化胰島素的治療方案。2型糖尿病患者胰島素治療應(yīng)該遵循以下幾項(xiàng)原則:①“治療達(dá)標(biāo)”的原則;②胰島素治療應(yīng)盡可能恢復(fù)生理性胰島素分泌模式;③治療方案應(yīng)簡(jiǎn)便易行;④正確掌握開始胰島素治療的時(shí)機(jī);⑤通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)囊葝u素制劑和方案最大限度地避免低血糖;⑥要讓患者自身在糖尿病管理的綜合團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮重要作用;⑦制定有效的胰島素劑量調(diào)整方案。目前臨床上使用的胰島素種類多種多樣,胰島素治療方案也五花八門,不管采用哪一種治療方案,血糖控制達(dá)標(biāo)都是治療的關(guān)鍵所在。下面是幾種常用的胰島素治療方案:①口服降糖藥物聯(lián)合胰島素皮下注射控制血糖;②每日2次或者更多次的預(yù)混胰島素注射;③三餐前注射短效或超短效胰島素,睡前使用中效胰島素或長(zhǎng)效胰島素;④短效或超短效胰島素持續(xù)胰島素泵注射。 對(duì)于單純口服降糖藥物血糖控制不理想的患者,可以考慮胰島素的補(bǔ)充治療。Raskin等人比較了雙相胰島素諾和銳30和甘精胰島素治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示,口服降糖藥物血糖控制不理想,特別是HbA1c>8.5%的患者,每日兩次諾和銳30較每日一次甘精胰島素能夠更有效地控制血糖,并且不增加低血糖的發(fā)生。雙時(shí)相胰島素類似物預(yù)混制劑較單獨(dú)使用基礎(chǔ)胰島素具有優(yōu)勢(shì),因?yàn)樗鼈儾粌H能夠提供基礎(chǔ)胰島素,更能提供快速作用的胰島素類似物,覆蓋餐時(shí)的血糖需要。餐后血糖控制對(duì)整體血糖控制提供50%~70%的貢獻(xiàn),當(dāng)受試者逐漸接近血糖目標(biāo)值時(shí),給予雙時(shí)相胰島素類似物預(yù)混制劑與只給予基礎(chǔ)胰島素治療相比,在達(dá)到目標(biāo)HbA1c方面更具有優(yōu)勢(shì)(圖2)。 DECODE研究顯示,餐后2小時(shí)血糖而非空腹血糖與糖尿病患者所有原因的死亡密切相關(guān)。在治療過(guò)程中,不僅要控制患者的空腹血糖,還應(yīng)該兼顧餐后血糖的控制。與人胰島素相比,在藥代學(xué)上,超短效胰島素類似物諾和銳吸收更快,胰島素峰值水平更高;在藥效學(xué)上,諾和銳起效更快,降低血糖的作用更顯著,因此能夠更好地控制餐后血糖(圖3)。但是,一日多次的胰島素注射治療方案可能降低患者的依從性,因此,雙相胰島素諾和銳30可能是更為理想的選擇。 正常人的胰島素分泌呈脈沖式釋放,而在2型糖尿病患者,這種脈沖式分泌性質(zhì)受損。因此,對(duì)糖尿病患者采用模擬生理脈沖式分泌的小劑量胰島素間隔給藥,即胰島素泵治療,可能要優(yōu)于每日數(shù)次的大劑量胰島素皮下注射。超短效的胰島素類似物,由于其能夠直接以單體的形式迅速吸收入血,迅速發(fā)揮降糖作用,所以更適宜采用胰島素泵治療。 綜上所述,早期開始對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療更有利于胰島功能的保護(hù),改善患者的預(yù)后。臨床中胰島素治療應(yīng)該盡量模擬生理模式,兼顧空腹血糖和餐后血糖,達(dá)到血糖的全面控制達(dá)標(biāo)。

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“臨床上并沒有證據(jù)顯示應(yīng)用胰島素可以加劇胰島素抵抗,反而發(fā)現(xiàn)胰島素治療能夠增加外周組織對(duì)胰島素敏感性�！�

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