概述

　　慢性淋巴細(xì)胞白血病 （CLL） 一種B淋巴細(xì)胞的克隆性惡性疾?。═淋巴細(xì)胞少見(jiàn)）。由于單克隆性小淋巴細(xì)胞凋亡受阻、存活時(shí)間延長(zhǎng)而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭。本病在歐美各國(guó)較常見(jiàn)，在我國(guó)發(fā)病率約占白血病總數(shù)的1.1%-3.2%，占慢性白血病的7.6%.發(fā)病年齡以50歲以上居多，男性多于女性。

　　臨床表現(xiàn)癥狀和體征往往較血象發(fā)生明顯改變晚些出現(xiàn)。慢淋是一種中年以上人的疾病，約90％的患者年齡超過(guò)50歲，平均年齡為65歲。許多病人是偶然發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多。最早出現(xiàn)的癥狀常常是乏力、疲倦、體力活動(dòng)時(shí)氣促。淺表淋巴結(jié)特別是頸部淋巴結(jié)腫大，常首先引起病人的注意，晚期成串成堆，直徑可達(dá)2～3cm，無(wú)壓痛、質(zhì)硬、可移動(dòng)。腸系膜或腹膜后淋巴結(jié)可引起腹部或泌尿系統(tǒng)癥狀。脾輕至中度腫大，肝亦可腫大，但不如慢粒顯著。稍晚出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗、貧血等癥狀。約10％或以上病人可發(fā)生自體免疫性溶血性貧血，此時(shí)貧血常較嚴(yán)重，并可出現(xiàn)黃疸。晚期可有皮膚紫癜和出血傾向，易感染，尤其是呼吸道感染。這與正常免疫球蛋白的產(chǎn)生減少有關(guān)，可能成為死亡的直接原因。另外胃腸道、骨骼系統(tǒng)可出現(xiàn)不同程度的損害。有些病人有皮膚瘙癢。偶見(jiàn)白血病性皮膚浸潤(rùn)，表現(xiàn)為紫紅色或棕紅色結(jié)節(jié)或皮膚增厚。全身皮膚對(duì)以發(fā)紅、扁桃體、唾液腺或淚腺也可腫大。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、血象持續(xù)淋巴細(xì)胞增多。白細(xì)胞 >10 × 10 9 /L ，淋巴細(xì)胞占 50% 以上，絕對(duì)值≥ 5 × 10 9 /L （ 持續(xù) 4 周以上 ） ，以小淋巴細(xì)胞增多為主?？梢?jiàn)少數(shù)幼淋巴細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞，破碎細(xì)胞易見(jiàn)。中性粒細(xì)胞百分率降低。隨著病情的發(fā)展，血小板減少，貧血逐漸明顯。

　　二、骨髓象有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞≥ 40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核細(xì)胞均減少，伴有溶血時(shí)幼紅細(xì)胞可代償性增生。

　　三、免疫分型淋巴細(xì)胞具有單克隆性。源于 B 細(xì)胞者，其輕鏈只有κ或λ鏈中的一種，小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽(yáng)性，膜表面免疫球蛋白（ SmIg ）弱陽(yáng)性（ IgM 或 IgD ）， CD5 、 CD19 、 CD20 、 CD21 陽(yáng)性； CD10 、 CD22 陰性。約 2%~5% 源于 T 細(xì)胞，其綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽(yáng)性 CD2 、 CD3 、 CD8（ 或 CD4） 陽(yáng)性。 20% 的患者抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，但有明顯溶血性貧血者僅 8% .四、染色體常規(guī)顯帶和熒光原位雜交 （FISH） 分析分別發(fā)現(xiàn)， 50%~80% 的患者有染色體異常。預(yù)后較好的染色體核型為 13q - 和正常核型；預(yù)后較差的染色體核型包括 12 號(hào)染色體三體、 11q - 和 17p ；已檢出的染色體異常還有 6q - .五、基因突變免疫球蛋白可變區(qū) （IgV） 基因突變發(fā)生在約 50% 的 CLL 病例中，研究顯示 IgV 突變發(fā)生在經(jīng)歷了抗原選擇的記憶性 B 細(xì)胞 （ 后生發(fā)中心 ）， 此類病例生存期長(zhǎng)；而無(wú) IgV 突變者預(yù)后較差，此類 CLL 起源于未經(jīng)抗原選擇的原始 B 細(xì)胞 （ 前生發(fā)中心 ） . IgVU 囪突變與 CD38 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。約 17% 的 B 系 CLL 存在 p53 缺失，此類患者對(duì)烷化劑和抗嘌呤類藥物耐藥，生存期短。

　　診斷結(jié)合臨床表現(xiàn)，外周血中持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞大于 5×10 9 /L ，骨髓中淋巴細(xì)胞≥ 40%，以及根據(jù)免疫學(xué)表面標(biāo)志，可以作出診斷和分類。

　　鑒別診斷一、病毒感染引起的淋巴細(xì)胞增多，是多克隆性和暫時(shí)性的，隨著感染控制淋巴細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。

　　二、淋巴瘤細(xì)胞白血病：

　　與 CLL 易混淆者通常由濾泡或彌漫性小裂細(xì)胞型淋巴痛轉(zhuǎn)化而來(lái)，具有原發(fā)病淋巴瘤的病史，細(xì)胞常有核裂并呈多形性；淋巴結(jié)和骨髓病理活檢顯示明顯濾泡結(jié)構(gòu)；免疫表型為 SmIg 、 FMC7 和 CDlO 強(qiáng)陽(yáng)性， CD5 陰性。

　　三、幼淋巴細(xì)胞白血病 （PLL） ：

　　病程較 CLL 為急，脾大明顯，淋巴結(jié)腫大較少，白細(xì)胞數(shù)往往很高，血和骨髓時(shí)上有較多的 （>55%） 帶核仁的幼淋巴細(xì)胞； PLL 細(xì)胞高表達(dá) FMC7 、 CD22 和 SmIg ； CD5 陰性；小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陰性。

　　四、毛細(xì)胞白血病 （HCL） ：

　　全血細(xì)胞減少伴脾大者診斷不難，但有部分 HCL 的白細(xì)胞升高， （10~30） × 10 9 /L ，這些細(xì)胞有纖毛狀胞漿突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反應(yīng)陽(yáng)性， CD5 陰性，高表達(dá) CD25 、 CD11C 和 CD103 .五、伴循環(huán)絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤（splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes， SLVL） ：

　　為原發(fā)于脾的一種惡性淋巴瘤，多發(fā)生于老年人，脾大明顯，白細(xì)胞數(shù)為 （10~25） × 10 9 /L ，血和骨髓中出現(xiàn)數(shù)量不等的絨毛狀淋巴細(xì)胞，1/2~1/3的患者伴有血、尿單克隆免疫球蛋白增高。免疫標(biāo)志為CD5、CD25CD11C 和CD103 陰性；CD22 和CD24 陽(yáng)性。脾切除有效，預(yù)后較好。

　　治療

　　A期病人不需要治療，但應(yīng)定期觀察病情是否有進(jìn)展。B期和C期病人均需治療。

　　一、化學(xué)治療：

　　出現(xiàn)下述情況則應(yīng)開(kāi)始化療：①體重減少≥ 10% 、極度疲勞、發(fā)熱 （>38 ℃ ）>2 周、盜汗；②進(jìn)行性牌大 （ 左肋弓下 >6cm） ；③淋巴結(jié)腫大：直徑 >10cm 或進(jìn)行性腫大；④進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增生 12 個(gè)月內(nèi)增加 >50%， 或倍增時(shí)間 <6 個(gè)月；⑤自身免疫性貧血和 （ 或 ） 血小板減少對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較差；⑥骨髓進(jìn)行性衰竭：貧血和 （ 或 ） 血小板減少出現(xiàn)或加重。C 期患者應(yīng)予化學(xué)治療。

　　CLB（苯丁酸氮芥）應(yīng)用最廣，用法為①0．1～0．2mg/kg.d，口服，連用6～12天，2周后減至2～4mg／d，長(zhǎng)期維持。②間歇療法，0．2mg/kg.d，口服，連用10～14天，休息2周重復(fù)給藥。亦可用聯(lián)合化療，用CLB十PDN（潑尼松），CLB0．1～0．2mg／kg．d與PDN10～20mg／d，連用4天，每3周一次。亦可用M12方案，即BCUN（卡氮芥）0．5～1mg／kg，靜注，第1天；CYX（環(huán)磷酰胺）10mg／kg靜注，第2天；L～PAM（苯丙氨酸氮芥）0．25mg／kg．d，口服，第1～14天；VCR（長(zhǎng)春新堿）0．03mg／kg靜注，第21天；PDN1mg／kg．d，口服，第l～14天。停藥4周后可重復(fù)。

　　晚期病例用VCR+CTX+CLB+PDN聯(lián)合治療，病人經(jīng)化療后大多能達(dá)到癥狀減輕，淋巴結(jié)和脾臟縮小，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。但即使白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，血液和骨髓中淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)仍增高，血清球蛋白減少，淋巴結(jié)和脾輕度腫大常持續(xù)存在。停藥后數(shù)周內(nèi)即復(fù)發(fā)的病人需連續(xù)不斷地治療。

　　二、并發(fā)癥治療由于低丙種球蛋白血癥、中性粒細(xì)胞缺乏以及患者年老，因此極易感染。嚴(yán)重感染常為致死原因，應(yīng)積極用抗生素控制感染。反復(fù)感染者可靜脈注射丙種球蛋白。并發(fā)自身免疫性溶血性貧血或血小板減少性紫癜者，可用糖皮質(zhì)激素治療。若仍無(wú)效且脾大明顯者，可考慮脾切除，手術(shù)后紅細(xì)胞、血小板可能回升，但血中淋巴細(xì)胞變化不大。

　　三、免疫治療阿來(lái)組單抗 （campath-lH） 是人源化的鼠抗人 CD52 單克隆抗體，幾乎全部 CLL 細(xì)胞表面均有 CD52 的表達(dá)。 campath-1H 對(duì) 1/3 氟達(dá)拉濱耐藥的 CLL 患者有效，但對(duì)腫瘤負(fù)荷高的淋巴結(jié)腫大患者效果差。該抗體能夠清除血液和骨髓內(nèi)的 CLL 細(xì)胞，用于維持治療較理想。用法：靜脈輸注時(shí)初始劑量為 3mg/d ，逐漸增至 20~30mg/d ，每周 2~3k ，共 4~6 周，輸注前可給予甲潑尼龍。其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和貧血，以及血清病樣的過(guò)敏反應(yīng)。

　　利妥昔單抗 （rituximab） 是人鼠嵌合型抗 CD20 單克隆抗體。對(duì) CLL 有效，但效果不顯著，因?yàn)?CLL 細(xì)胞表面 B 細(xì)胞分化抗原的密度較正常 B 細(xì)胞明顯降低，需大劑量應(yīng)用才可能有效。 rituximab 可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，也適用于嘌呤類藥物治療后 CLL 微小殘留病灶的清除。用法為 rituximab 375mg/（m 2 ？ w） × 4 次，靜脈輸注。初次給藥時(shí)， 50mg/h 靜脈輸注，然后每小時(shí)增加 50mg 直至 375mg/m 2 . rituximab 與 campath-lH 相比，骨髓抑制和潛在的細(xì)胞免疫抑制作用均較弱。其不良反應(yīng)主要為過(guò)敏反應(yīng)。

　　四、造血干細(xì)胞移植在緩解期，采用自體干細(xì)胞移植治療 CLL 可獲得較理想的結(jié)果，腦體內(nèi)的微小殘留病灶可轉(zhuǎn)陰，但隨訪至 4 年時(shí)約 50% 復(fù)發(fā)。 AlloSCT 治療 CLL ，可使部分患者長(zhǎng)期存活至治愈。但因患者多為老年人，常規(guī)移植的方案相關(guān)毒性大、并發(fā)癥多，近年 1 用以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的 NST， 降低了移植方案的相關(guān)毒性死亡率，可望提高存活比例。

　　五、療效標(biāo)準(zhǔn)1、完全緩解臨床癥狀消失，受累淋巴結(jié)和肝、脾回縮至正常。外周血WBC≤10×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值＜4×109/L，Hb和血小板正常。骨髓中淋巴細(xì)胞＜0.40. 2、部分緩解癥狀減輕，受累淋巴結(jié)、肝、脾的區(qū)域數(shù)和/或腫大體積比治療前減少50%以上，且無(wú)新的累及區(qū)域出現(xiàn)。外周血WBC、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值和骨髓中淋巴細(xì)胞比例降至治療前50%以上。Hb和血小板正常或較治療前增加50%以上。

　　3、無(wú)效臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查未達(dá)到上述部分緩解標(biāo)準(zhǔn)或反而惡化。

　　預(yù)后

　　CLL 是一種異質(zhì)性疾病，病程長(zhǎng)短不一，平均為 3~4 年，也有長(zhǎng)達(dá) 10 余年，。主要死亡原因?yàn)楣撬杷ソ邔?dǎo)致的嚴(yán)重貧血、出血或感染。 CLL 臨床尚可發(fā)生轉(zhuǎn)化 （Richter 綜合征），病情將迅速進(jìn)展，或出現(xiàn)類似幼淋巴細(xì)胞白血病的血象，或出現(xiàn)大細(xì)胞淋巴瘤的病理學(xué)結(jié)構(gòu)，此時(shí)化療反應(yīng)低，緩解期短，中位生存期僅 5 個(gè)月。不到 1% 的患者向 AL 轉(zhuǎn)化。