概述

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以多器官、多系統(tǒng)損害，體內血清具有以抗核抗體為主的大量不同的自身抗體為特征的免疫性疾病。起病多數緩慢，緩解與發(fā)作常交替出現。本病在我國的患病率為 1/1000 ，高于西方國家報道的1/2000.以青年女性多見，好發(fā)于20~40歲的育齡女性，男女發(fā)病率約為1：9.病因和發(fā)病機制、免疫異常

　　病因

　　一、遺傳
    1. 流行病學及家系調查資料表明 SLE 患者第 1 代親屬中患 SLE 者 8 倍于無 SLE 患者家庭。單卵雙胞胎患 SLE 者 5~10 倍于異卵雙胞胎的 SLE 發(fā)病率。然而，大部分病例不顯示有遺傳性。

　　2. 易感基因 經多年研究已證明 SLE 易感性與多個基因相關。有 HLA-E 類的 C2 或歸 的缺損， HLA-II 類的 DR2 、 DR3 頻率異常。它們的異常又和自身抗體種類和癥狀有關，如 DR2/DQ1（ 與抗 Ro 相關 ） ，DR3/DQ2（ 與抗 Ro、La 相關） ，DR2/DR6（7） （與抗 Sm 相關）。DR4 則減少SLE與狼瘡腎炎的易感性。最近認為 HLA 以外的易感基因有 lq23 、 141~ 42 及染色體2、3、4、6等多個部位?？偟恼f來：① SLE 是個多基因??；②多個基因在某種條件 （ 環(huán)境 ） 下相互作用而改變了正常免疫耐受性而致?。虎刍蚺c臨床亞型及自身抗體有一定相關性；④在實驗動物中看到有保護性基因。

　　二、環(huán)境因素
    1. 陽光 紫外線使皮膚上皮細胞出現凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原。

　　2. 藥物藥物致病可分成兩類，第一類是誘發(fā)SLE癥狀的藥物如青霉素、磺胺類、保太松、金制劑等。這些藥物進入體內，先引起變態(tài)反應，然后激發(fā)狼瘡素質或潛在SLE患者發(fā)生特發(fā)性SLE，或使已患有的SLE的病情加劇，通常停藥不能阻止病情發(fā)展。第二類是引起狼瘡樣綜合征的藥物，如鹽酸肼酞嗪（肼苯噠嗪）、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因鈉、異煙肼等，這類藥物在應用較長時間和較大劑量后，患者可出現SLE的臨床癥狀和實驗室改變。它們的致病機理不太清楚：如氯丙嗪有人認為與雙鏈NDA緩慢結合，而UVA照射下與變性DNA迅速結合，臨床上皮膚曝曬日光后能使雙鏈DNA變性，容易與氯丙嗪結合產生抗原性物質；又如肼苯噠嗪與可溶性核蛋白結合，在體內能增強自身組織成份的免疫原性。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥癥狀能自生消退或殘留少數癥狀不退。

　　三、雌激素女性患者明顯高于男性，在更年期前階段為9∶1.兒童及老人為3∶l.故認為雌激素與本病發(fā)生有關，通過給動物做閹割，雌NZB小鼠的病情緩解，雄鼠則加劇，支持雌激素的作用。于無性腺活動期間即15歲以下及50歲以后發(fā)生本病的顯著減少，此外口服避孕藥可誘發(fā)狼瘡樣綜合征。有作者對20例男性SLE測定性激素水平發(fā)現50%患者血清雌二醇水平增高（對照組5%增高），65%患者睪酮降低（對照組10%降低），雌二醇/睪酮比值較健康對照組高。上述各種象都支持雌激素的論點。妊娠時SLE病情的變化亦與性激素水平增高有關。此后由于孕酮水平迅速增高，孕酮/雌二醇比值相應增高，從而病情相對平穩(wěn)，產后孕激素水平降低，故病毒可能再度加重。近發(fā)現SLE患者血清中有較高的泌乳素值，導致性激素的繼發(fā)性變化，有待進一步研究。

　　四、感染有人認為SLE的發(fā)病與某些病毒（特別慢病毒）感染有關。從患者腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞，皮損中都可發(fā)現類似包涵體的物質。同時患者血清對病毒滴度增高，尤其對麻疹病毒、副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒、風疹病毒和粘病毒等，另外，患者血清內有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗體存在，前者通常只有在具有病毒感染的組織中才能找到，電鏡下觀察這些包涵體樣物質呈小管網狀結構，直徑20～25μm，成簇分布，但在皮肌炎、硬皮病、急性硬化全腦炎中可亦可見到。曾企圖從有包涵體樣物質的組織分離病毒未獲成功，故這些物質與病毒關節(jié)有待證實。近有人提出SLE的發(fā)病與C型RNA病毒有密切關系。作者對47例SLE測定血清干擾素結果72.3%增高，屬α型，含酸穩(wěn)定和酸不穩(wěn)定兩種，干擾素的濃度與病情活動相平行。已知α型干擾素是白細胞受病毒，多核苷酸或細菌脂多醣等刺激后產生的，此是否間接提示有病毒感染的可能。

　　發(fā)病機制及免疫異常

　　外來抗原（如病原體、藥物等） 引起人體B細胞活化。在易感者因免疫耐受性減弱，B細胞通過交叉反應與模擬外來抗原的自身抗原相結合，并將抗原遞呈給T細胞，使之活化，在 T 細胞活化剌激下，B細胞得以產生大量不同類型的自身抗體，造成大量組織損傷。

　　一、致病性自身抗體這類自身抗體的特性為：① IgG 型，與自身抗原有很高的親和力，如 DNA 抗體可與腎組織直接結合導致損傷；②抗血小板抗體及抗紅細胞抗體導致血小板和紅細胞破壞，臨床出現血小板減少和溶血性貧血；③抗 SSA（Ro） 抗體經胎盤進入胎兒心臟引 起新生兒心臟傳導阻滯；④抗磷脂抗體引起抗磷脂抗體綜合征 （ 血栓形成、血小板減少、習慣性自發(fā)性流產 ） 、抗核糖體抗體又與神經精神狼瘡相關。

　　二、致病性免疫復合物SLE 是一個免疫復合物病。免疫復合物在組織的沉積構成組織的損傷。免疫復合物 （IC） 由自身抗體和相應自身抗原相結合而成。本病IC增高原因有：①清除 IC 的機制如補體受體或 Fc γ受體因先天或獲得性異常，或早期補體成分低下等；② IC 形成過多 （ 抗體量多 ） ；③因 IC 的大小不當而不能被吞噬或排出。

　　三、 T 細胞和 NK 細胞功能失調SLE 患者的 CD8 + T 細胞和 NK 細胞功能失調不能產生抑制 CD4 + T 細胞作用。因此在 CD4+T 細胞的剌激下， B 細胞持續(xù)活化而產生自身抗體。 T 細胞的功能異常以致新抗原不斷出現，使自身免疫亦持續(xù)存在。

　　病理改變

　　本病的主要病理改變?yōu)檠装Y反應和血管異常。它可以出現在身體任何器官。中小血管因免疫復合物的沉積或抗體直接的侵襲而出現管壁的炎癥和壞死，繼發(fā)的血栓使管腔變窄，導致局部組織缺血和功能障礙。受損器官的特征性改變是：①蘇術紫小體 （ 細胞核受抗體作用變性為嗜酸性團塊 ） ；②“洋蔥皮樣”病變，即小動脈周圍有顯著向心性纖維增生，明顯表現于脾中央動脈，以及心瓣膜的結締組織反復發(fā)生纖維蛋白樣變性，而形成贅生物。此外，心包、心肌、肺、腎、神經系統(tǒng)等亦可出現上述基本病理變化。

　　1、皮膚的組織病理變化表現為表皮萎縮，基底細胞液化變性，真皮上部有嗜色素細胞增加，膠原纖維水腫，并有纖維蛋白樣變性，血管和皮膚附屬器周圍有成片淋巴細胞，少數漿細胞和組織細胞浸潤，管壁常有血管炎性變化。

　　2、肌肉以橫紋肌常遭累及，肌束間和肌束內的結締組織呈小病灶性纖維蛋白樣變性，圍管性淋巴細胞、漿細胞等浸潤，有時可見肌纖維萎縮或透明變性。

　　3、腎臟腎小球先受累，后出現腎小管病變，主要為腎小球毛細血管壁發(fā)生纖維蛋白樣變性或局灶性壞死，內有透明血栓以及蘇木素小體，或毛細血管樣基底膜呈灶性增厚，嚴重時彌漫性增厚，形成所謂“鐵絲圈”損害，為DNA、抗DNA抗體，補體和纖維蛋白物等沉積。腎小球除毛細血管病變外，細胞數目亦可增多，主要為系膜細胞增生，往往呈灶性。腎小球囊壁上皮細胞可增生形成新月體。晚期病例腎小球纖維組織增多，血管閉塞，甚或與囊壁粘連而纖維化。

　　4、心臟在心包結締組織發(fā)生纖維蛋白樣變性伴淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和成纖維細胞的浸潤，心肌炎變化與橫紋肌相似。心內膜炎為心內膜的結締和成纖維細胞增生和纖維形成，如此反復發(fā)生，形成疣狀心內膜炎，累及瓣膜結締與乳頭肌等粘連可影響瓣膜功能，以二尖瓣的損害率最高，曾稱Libman-Sacks綜合征。

　　5、肺病變初起為血管炎和血管周圍炎，以后波及間質和實質，為間質組織肺泡壁和毛細血管的纖維蛋白樣變性、壞死和透明性變，伴有淋廠細胞和漿細胞浸潤。

　　6、神經系統(tǒng)可見小血管和毛細血管的內皮細胞增殖和淋巴細胞等浸潤，有廣泛的微血栓和局限性軟化灶等。近發(fā)現脈絡膜叢上有免疫球蛋白和補體免疫復合物，腦脊液中可發(fā)現DNA和抗DNA復合物。

　　7、脾有包膜纖維增厚，濾泡增生，紅髓中漿細胞增多，中心動脈出現特殊纖維化，周圍出現又厚雙密的同心狀膠原纖維硬化環(huán)，稱為“洋蔥脾”。

　　臨床表現

　　臨床癥狀多樣和錯綜復雜。早期癥狀往往不典型。

　　一、全身癥狀活動期患者大多數有全身癥狀。約90%患者在病程中出現各種熱型的發(fā)熱，尤以低、中度熱為常見，此外尚可有疲倦、乏力、體重下降等。

　　二、皮膚粘膜80% 患者在病程中出現皮疹，包括頰部呈蝶形的紅斑、丘疹，盤狀紅斑，指掌部或甲周紅斑，指端缺血，面部及軀干皮疹。其中以頰部蝶形紅斑最具特征性。與 SLE 相關的特殊皮膚類型有：①亞急性皮膚型紅斑狼瘡 （subacute cutaneous lupus erythematosus ， SCLE） 皮疹廣泛，位于暴露部位，病變淺表，呈對稱性，有時尚可形成瘤狀或大炮狀，愈合不留瘢痕；②深層脂膜炎型 （pamieulitis-lupus pId1Indus） ，此型較少見，累及真皮深層及皮下脂肪層，不累及表皮，表現為皮下結節(jié)，但有時可與上覆皮膚粘連而將皮膚拉成臍形。40%患者在日曬后出現光過敏，有的甚至誘發(fā)SLE的急性發(fā)作。淺表皮膚血管炎可表現為網狀青斑。 30% 患者在急性期出現口腔潰瘍伴輕微疼痛。40%患者有脫發(fā)。30%患者有雷諾現象。

　　三、漿膜炎半數以上患者在急性發(fā)作期出現多發(fā)性漿膜炎，包括雙側中小量胸腔積液，中小量心包積液。

　　四、肌肉骨骼關節(jié)痛是常見的癥狀之一，出現在指、腕、膝關節(jié)，伴紅腫者少見。偶有因關節(jié)周圍肌臆受損而出現關節(jié)畸形，關節(jié) X 線片多無關節(jié)骨破壞。部分患者出現肌痛，說出現肌炎。有小部分患者在病程中出現股骨頭壞死，目前尚不能肯定是由于本病所致抑或為嘴皮質激素的不良反應之一。

　　五、腎約75%病例受累，經腎穿刺活檢有腎損害者占80%～90%，尸檢發(fā)現率幾乎達100%，表現為腎炎或腎病綜合征。腎炎時尿內出現紅細胞、白細胞、管型和蛋白質。腎功能測定早期正常，逐漸進展，后者可出現尿毒癥。腎穿刺活檢所見病理變化可分為局灶性增殖性腎小球腎炎型和彌漫性增殖性腎小球腎炎型，前者較輕，后者較劇，且進展較快，預后差。腎病綜合征分為真性和假性兩種，所謂真性者指具有典型腎病綜合征的臨床和實驗室表現，即全身水腫，伴不等程度腹水、胸腔和心包積液，大量蛋白尿，血清白蛋白降低，白球蛋白多數正?；蚱摺Ｅc所謂假性狼瘡性腎病綜合征不同者，為后者血膽固醇正?；虻拖?，病情較重且預后差。腎病綜合征的病理變化為膜性腎小球炎，或彌漫性增殖性腎小球腎炎，后者除大量蛋白尿外，尿中可有較多紅細胞和管型，腎功能受損和高血壓。亦有部分病例僅有輕度蛋白尿而無任何腎臟損害的臨床征象，病理變化常為系膜型。

　　六、心血管心血管 約有50%～89%患者有心臟癥狀，超聲檢出率36%～88%、尸體檢出率53%～83%.心包炎最常見，以干性為多，為纖維素性心包炎，也可能積液，積液多時可見心包堵塞癥狀，如二層心包粘連，可使主包腔閉塞，造成縮窄性心包炎。患者除心前區(qū)不適及氣急外，最主要的癥狀是心前區(qū)疼痛和心包磨擦音或心影增大，心音減弱，超聲心動圖檢查診斷率高，心包積液中可查見LE細胞。

　　心肌炎常見，一般可有氣短、心前區(qū)疼痛心動過速，心音減弱，奔馬率，心律失常，脈壓小、繼之出現心臟擴大，可導致心力衰竭。心電圖可出現相應改變如低電壓，ST段抬高，T波平坦或倒置，PR間期延長。臨床上可無任何癥狀而在某種誘因下突然發(fā)生；有些病變，生前難于診斷。

　　心內膜炎 典型疣狀心內膜炎（Libman-acks心內膜炎）常與心包炎并存，在生前較難作出診斷，主要是壁層心內膜受損癥狀不明顯。當病變累及瓣膜時，常見的為二尖瓣，偶爾主動脈瓣和三尖瓣同時亦被累及，引起瓣尖乳頭肌攣縮、粘連變形或腱索斷裂，造成瓣膜狹窄或閉鎖不全，心內膜內形成血栓可脫落引起栓塞，心內膜炎還可成為感染性心內膜炎的基礎。彩色多普勒超聲檢查為無創(chuàng)傷性顯示瓣膜及形態(tài)的最佳方法。

　　此外，可出現心律失常，呈房性、室性早搏和快速心率以及各級房室傳導阻滯，主要由于全心炎癥擴展侵犯房室或左右束支，加以冠狀動脈炎使竇房結、房室結和房室附近動脈管腔變窄，使傳導系統(tǒng)產生局限性退行性變所致。

　　約50%病例可有動脈炎和靜脈炎，比較常見的為鎖骨下靜脈的血栓性靜脈炎。少數可出現冠狀動脈炎，常累及左前降支，臨床上可因冠狀動脈供血不足而發(fā)生心絞痛，較大的冠狀動脈炎能導致心肌梗塞。此外部分病例可有周圍血管病變如血栓閉塞性脈管炎和游走性靜脈炎等。

　　七、呼吸系統(tǒng)在整個病程中，胸膜和肺受累分別為36%和7%，可發(fā)生胸膜炎，多為干性，也可為濕性，積液少量或中等量，兩側發(fā)生頻率相仿，約1/3病例為雙側性。

　　急性狼瘡性肺炎的患病率為1%～4%，患者有發(fā)熱、干咳、氣急，偶見咯血，低氧血癥常見，X線顯示單側或雙側肺浸潤，以兩下肺野多見，可伴肺不張，橫膈抬高和胸腔積液。也要發(fā)生慢性間質性肺炎，從肺泡炎到纖維化各種病理改變可以交織并存，X線特征為肺部片狀浸潤斑，多見于肺基底段，往往持續(xù)存在多日，可引起肺不張，甚至呼吸衰竭，亦可見條索狀，網狀或斑點狀陰影。肺動脈受侵犯（肺動脈炎）可發(fā)生咯血、空洞；常合并尤其終末期小葉性肺炎。

　　八、神經系統(tǒng)有25%患者累及中樞神經系統(tǒng)，尤以累及腦為多見，故稱有此器官受累者為神經精神狼瘡 （neuropsychiatric ，NP狼瘡 ） .這類患者表現為頭痛、嘔吐、偏攤、 癲痛、意識障礙；或為幻覺、妄想、猜疑等各種精神障礙癥狀。有 NP 狼瘡表現自的均為病情活動者。引起 NP 狼瘡的病理基礎為腦局部血管炎的微血栓，或為來自心瓣膜的贅生物的小栓子，或為一些針對神經細胞的自身抗體，或為并存的抗磷脂抗體綜合征。少數患者出現脊髓損傷，表現為截癱、大小便失禁等，雖經治療后往往遺有后遺癥。中樞神經受累者腰椎穿刺檢查除有顱內壓升高外，部分患者的腦脊液尚出現蛋白量增高，白細胞數增高和葡萄糖量減少 （ 少數 ） .影像學檢查對 NP 狼瘡診斷有幫助。本病應和中樞神經結核分校桿菌或真菌感染相鑒別。因中小血管炎而引起的外周神經病變在本病較為少見。

　　九、消化系統(tǒng)約30%患者有食欲不娠、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等。其中部分患者以上述癥狀為首發(fā)，若不警惕，易于誤診。有約 40% 患者血清轉氨酶升高，肝不一定腫大，一般不出現黃疸。少數可并發(fā)急腹癥，如胰腺炎、腸壞死、腸梗阻。往往是 SLE 發(fā)作或活動的信號。消化系統(tǒng)癥狀與腸壁和腸系膜的血管炎有關。有消化道癥狀者需首先除外繼發(fā)的各種常見感染、藥物不良反應等病因。

　　十、血液系統(tǒng)活動性SLE約60%有貧血，10%屬溶血性貧血 （Coombs 試驗陽性 ），約40%患者白細胞減少或淋巴細胞絕對數減少。約20%患者有血小板減少，有的患者因血小板減少明顯而發(fā)生各系統(tǒng)出血。約 20% 患者有無痛性輕或中度淋巴結腫大，以頸部和腋下為多見。淋巴結病理往往表現為淋巴組織反應性增生，少數為壞死性淋巴結炎。約 15% 患者有牌大。

　　十一、抗磷脂抗體綜合征 （antiphospholipid antibody syndrome ， APS）

　　可以出現在SLE的活動期。其臨床表現為動脈和（或）靜脈的血栓形成，習慣性自發(fā)性流產，血小板減少，患者血清不止一次出現抗磷脂抗體。SLE患者血清中可以出現抗磷脂抗體而不一定有APS.APS出現在SLE者為繼發(fā)性APS.

　　十二、干燥綜合征 （Sjogren‘s syndrome ， SS）

　　有約30% 的SLE有繼發(fā)性 SS 并存，有唾液腺和淚腺功能不全。

　　十三、眼約15%患者有眼底變化，如出血、乳頭水腫、視網膜滲出物等。其原因是視網膜血管炎。另外血管炎可累及視神經，兩者均影響視力。重者可在數日內致盲。早期治療，多數可逆轉。