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腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

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  腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害,從而激活原癌基因和(或)滅活腫瘤抑制基因,加上凋亡調(diào)節(jié)基因和(或)DNA修復(fù)基因的改變,繼而引起表達(dá)水平的異常,使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞先多呈克隆性的增生,經(jīng)過(guò)一個(gè)漫長(zhǎng)的多階段的演進(jìn)過(guò)程,其中一個(gè)克隆相對(duì)無(wú)限制的擴(kuò)增,通過(guò)附加突變,選擇性地形成具有不同特點(diǎn)的亞克隆(異質(zhì)化),從而獲得浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力(惡性轉(zhuǎn)化),形成惡性腫瘤。

  1.腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

 ?。╨)癌基因

  1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物

  癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力的基因。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在,稱(chēng)為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。

  原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)十分重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體,如血小板生長(zhǎng)因子(PGF),纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF),重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)(如酪氨酸激酶),核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(如轉(zhuǎn)錄激活蛋白)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白(如周期素、周期素依賴(lài)激酶)等。

  2)原癌基因的激活

  原癌基因的激活有兩種方式:①發(fā)生結(jié)構(gòu)改變(突變),產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。②b.基因表達(dá)調(diào)節(jié)的改變(過(guò)度表達(dá)),產(chǎn)生過(guò)量的結(jié)構(gòu)正常的生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白。

  基因水平的改變繼而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)刺激信號(hào)的過(guò)度或持續(xù)出現(xiàn),使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

  引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有:點(diǎn)突變、染色體易位、基因擴(kuò)增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同,并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。通過(guò)以下方式影響其靶細(xì)胞:①生長(zhǎng)因子增加;②生長(zhǎng)因子受體增加;③產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白;④產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。

 ?。?)腫瘤抑制基因

  腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng),其功能的喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過(guò)等位基因的兩次突變或缺失的方式實(shí)現(xiàn)的。

  常見(jiàn)的腫瘤抑制基因有Rb基因,P53基因,神經(jīng)纖維瘤病—1基因(NF-l),結(jié)腸腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等。Rb基因的純合性缺失見(jiàn)于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等腫瘤,Rb基因定位于染色體13ql4,Rb基因的兩個(gè)等位基因必須都發(fā)生突變或缺失才能產(chǎn)生腫瘤,因此Rb基因是隱性癌基因。

  P53基因異常缺失包括純合性缺失和點(diǎn)突變,超過(guò)50%的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、肺癌乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見(jiàn)。

  (3)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

  調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用,如bcl-2可以抑制凋亡,bax蛋白可以促進(jìn)凋亡,DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的缺失使DNA損害不能及時(shí)被修復(fù),積累起來(lái)造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變,形成腫瘤,如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征。

 ?。?)端粒和腫瘤

  端粒隨著細(xì)胞的復(fù)制而縮短,沒(méi)有端粒酶的修復(fù),體細(xì)胞只能復(fù)制50次。腫瘤細(xì)胞存在某種不會(huì)縮短的機(jī)制,幾乎能夠無(wú)限制的復(fù)制。實(shí)驗(yàn)表明,絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性。

  (5)多步癌變的分子基礎(chǔ)

  惡性腫瘤的形成是一個(gè)長(zhǎng)期的多因素形成的分階段的過(guò)程,要使細(xì)胞完全惡性轉(zhuǎn)化,需要多個(gè)基因的轉(zhuǎn)變,包括幾個(gè)癌基因的突變和兩個(gè)或更多腫瘤抑制基因的失活,以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。

  2.環(huán)境致癌因素及致癌機(jī)制

  (1)化學(xué)致癌因素

  1)間接作用的化學(xué)致癌物:多環(huán)芳烴,芳香胺類(lèi)與氨基偶氮染料,亞硝胺類(lèi),真菌毒素。

  2)直接作用的化學(xué)致癌物:這些致癌物不經(jīng)體內(nèi)活化就可致癌,如烷化劑與?;瘎?。

 ?。?)亞硝胺類(lèi),這是一類(lèi)致癌性較強(qiáng),能引起動(dòng)物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高,能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。

 ?。?)多環(huán)芳香烴類(lèi),這類(lèi)致癌物以苯并芘為代表,將它涂抹在動(dòng)物皮膚上,可引起皮膚癌,皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。汽車(chē)廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中;

  (3)烷化劑類(lèi),如芥子氣、環(huán)磷酰胺等,可引起白血病、肺癌乳腺癌等;

  (4)氯乙烯,目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯,是由氯乙烯單體聚合而成??烧T發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過(guò)塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤,潛伏期一般在15年以上;

 ?。?)某些金屬,如鉻、鎳、砷等也可致癌。

  化學(xué)致癌物引起人體腫瘤的作用機(jī)制很復(fù)雜。少數(shù)致癌物質(zhì)進(jìn)入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤,這種物質(zhì)稱(chēng)為直接致癌物;而大多數(shù)化學(xué)致癌物進(jìn)入人體后,需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝活化或生物轉(zhuǎn)化,成為具有致癌活性的最終致癌物,方可引起腫瘤發(fā)生,這種物質(zhì)稱(chēng)為間接致癌物。放射線引起的腫瘤有:甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等

  (2)物理致癌因素

  離子輻射引起各種癌癥。長(zhǎng)期的熱輻射也有一定的致癌作用,金屬元素鎳、鉻、鎘、鈹?shù)葘?duì)人類(lèi)也有致癌的作用。臨床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關(guān),骨肉瘤、睪丸肉瘤、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類(lèi)與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲(chóng)。

 ?。?)病毒和細(xì)菌致癌

  1)RNA致瘤病毒:通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)和插入突變將遺傳物質(zhì)整和到宿主細(xì)胞DNA中,并使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,存在兩種機(jī)制致癌:①急性轉(zhuǎn)化病毒②慢性轉(zhuǎn)化病毒。

  2)DNA致瘤病毒:常見(jiàn)的有人類(lèi)乳頭狀瘤病毒(HPV)與人類(lèi)上皮性腫瘤尤其是子宮頸和肛門(mén)生殖器區(qū)域的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生密切相關(guān)。Epsteinbarr病毒(EBV)與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查乙型肝炎與肝細(xì)胞性肝癌有密切的關(guān)系。幽門(mén)螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。

  3.影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制

  (1)遺傳因素

  1)呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。一些癌前疾病,如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等本身并不是惡性疾病,但惡變率很高。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳,以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點(diǎn)為早年(兒童期)發(fā)病,腫瘤呈多發(fā)性,常累及雙側(cè)器官。

  2)呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如Bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤;毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤;著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌和磷狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷,以上三種遺傳綜合征均累及DNA修復(fù)基因……

  3)遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用,而環(huán)境因素更為重要。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史,如乳腺癌、胃腸癌、食管癌肝癌、鼻咽癌等。

 ?。?)宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫

  CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞在細(xì)胞免疫中起重要作用

  1)腫瘤抗原可分為兩類(lèi):①只存在于腫瘤細(xì)胞而不存在與正常細(xì)胞的腫瘤特異性抗原。②存在與腫瘤細(xì)胞與某些正常細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原。

  2)抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制。腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主,體液免疫為輔,參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要是(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞。

  3)免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視在抗腫瘤的機(jī)制中最有力的證據(jù)是,在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中,惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。

  (3)其他與腫瘤發(fā)病有關(guān)的因素

  1)內(nèi)分泌因素:內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系,如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素的水平過(guò)高或雌激素受體的異常有關(guān)。此外,激素與惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移也有一定關(guān)系,如垂體前葉激素可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,腎上腺皮質(zhì)激素可抑制某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤。

  2)性別和年齡因素:腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異,除生殖器官腫瘤和乳腺癌在女性較多見(jiàn),膽囊、甲狀腺和膀胱等腫瘤也是女性明顯多于男性,肺癌、肝癌胃癌結(jié)腸癌則是男性多于女性。性別上的這種差異,其原因除一部分與女性激素有關(guān)外,主要可能與男女染色體的不同和某一性別較多的接受致癌因子的作用有關(guān)。年齡在腫瘤的發(fā)生中也有一定影響。

  3)種族和地理因素。

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