藥物溶解度和溶解速度

　　一、影響溶解度因素：

　　1、藥物的極性和晶格引力

　　2、溶劑的極性

　　3、溫度

　　4、藥物的晶形

　　5、粒子大小

　　6、加入第三種物質(zhì)

　　二、增加藥物溶解度的方法：

　　1、 制成可溶性鹽

　　2、引入親水基團(tuán)

　　3、加入助溶劑：形成可溶性絡(luò)合物

　　4、使用混合溶劑：潛溶劑（與水分子形成氫鍵）

　　5、加入增溶劑：表面活性劑 （1）、同系物c鏈長(zhǎng)，增溶大 （2）、分子量大，增溶小（3）、加入順序 （4）用量、配比

　　流變學(xué)簡(jiǎn)介

　　流變學(xué)：研究物體變形和流動(dòng)的科技交流科學(xué)。

　　牛頓液體：一般為低分子的純液體或稀溶液，在一定溫度下，牛頓液體的粘度η是一個(gè)常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，粘度隨溫度升高而減少。非牛頓液體：

　　1、塑性流動(dòng)：有致流值

　　2、假塑性流動(dòng)：無致流值

　　3、脹性流動(dòng)：曲線通過原點(diǎn)

　　4、觸變流動(dòng)：觸變性，有滯后現(xiàn)象

　　粉體學(xué)

　　一、粉體學(xué)：研究具有各種形狀的粒子集合體的性質(zhì)的科學(xué)。

　　二、粒子徑測(cè)定方法：

　　1、光學(xué)顯微鏡法

　　2、篩分法

　　3、庫爾特計(jì)數(shù)法

　　4、沉降法

　　5、比表面積法

　　三、比表面積的測(cè)定：

　　1、吸附法（bet法）

　　2、透過法

　　3、折射法

　　四、粉體的流動(dòng)性：用休止角、流出速度和內(nèi)磨擦系數(shù)衡量。

　　1、 休止角：θ越小流動(dòng)性越好，

　　2、 θ<300流動(dòng)性好3、 流出速度：越大，

　　4、 流動(dòng)性越好

　　5、 內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在100-200um，

　　6、 磨擦力開始增加，

　　7、 休止角也增大。θ≤300 為自由流動(dòng)，θ≥400不再流動(dòng)，增加粒子徑，控制含濕量，添加少量細(xì)料均可改善流動(dòng)性。

　　表面活性劑

　　一、概念：表面活性劑：具有很強(qiáng)的表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。

　　二、分類：

　?。ㄒ唬╆庪x子表面活性劑：

　　1、 肥皂類：高級(jí)脂肪酸的鹽，

　　2、 硬酯酸、油酸、月桂酸 一般外用3、 硫酸化物：十二烷基硫酸鈉（sds，

　　4、 葉桂醇硫酸鈉，

　　5、 sls），

　　6、 乳化性強(qiáng)，

　　7、 穩(wěn)定，

　　8、 軟膏劑乳化劑。

　　3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉等，廣泛應(yīng)用的洗滌劑

　?。ǘ╆栯x子表面活性劑：季銨化合物 新潔爾滅等

　　（三）兩性離子表面活性劑：

　　1、卵磷脂：對(duì)熱敏感，60℃以上變?yōu)楹稚?，易水解，制備注射用乳劑及脂質(zhì)體。

　　2、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：在堿性中呈陰離子性質(zhì)，起泡，去污； 在酸性中呈陽離子性質(zhì)，有殺菌能力。

　?。ㄋ模?、非離子型表面活性劑：

　　1、 脂肪酸甘油酯：hlb為3——4，

　　2、 用作w/o 型。

　　3、 蔗糖脂肪酸酯：不

　　4、 溶于水，

　　5、 可形成凝膠，

　　6、 作o/w 型。

　　3、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盤span，酸堿酶易水解，hlb1.8-3.8 w/o型4、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐溫（tween），粘稠狀黃色液體，對(duì)熱穩(wěn)定，增溶作用不受ph影響，是常用的增溶劑、乳化劑、分 散劑和潤(rùn)濕劑。 o/w 型

　　5、聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤myrij ，較強(qiáng)水溶性，o/w 型。

　　6、聚氧乙烯脂肪醇醚：芐澤brij ，較強(qiáng)親水性質(zhì)，o/w 型。 平平加

　　7、聚氧乙烯——聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆poloxamer，普朗尼克pluronic，增溶作用弱親水、親油、潤(rùn)濕、分散、起泡、消泡。poloxamer188 （o/w 型）：制備的乳劑能耐熱壓滅菌和低溫冰凍。

　　三、表面活性劑的特性：

　　1、 形成膠束：臨界膠束濃度cmc：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。

　　2、 親水親油平衡值hlb：表面活性分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力。HLB 3——6：w/o型 hlb 8——18：o/w 型 HLB 7——9：潤(rùn)濕劑 hlb 13-18：增溶劑

　　3、增溶作用 增溶：表面活性劑在水中達(dá)到cmc后，一些水不溶性或微粒性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種現(xiàn)象稱增溶。離子型表面活性劑特 征值krafft 點(diǎn)：離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時(shí)溶解度急劇增大，這一溫度稱krafft 點(diǎn)。非離子型表面活性劑（聚氧乙烯型）：當(dāng)溫度上升到一定程度，聚氧乙烯鏈發(fā)生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑析出，溶液混濁，這 一現(xiàn)象稱起曇。這一溫度稱濁點(diǎn)或曇點(diǎn)。吐溫類有，泊洛沙姆觀察不到。

　　四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)：

　　1、 表面活性劑對(duì)藥物吸收的影響：增加或減少

　　2、 表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用：使蛋白質(zhì)變性

　　3、 表面活性劑的毒性：陽>陰>非 吐溫20>60>40>80

　　4、 表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害，

　　5、 吐溫類小。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］

　　五、表面活性劑應(yīng)用：增溶、乳化劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。

　　藥用高分子

　　一、高分子的結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：重復(fù)單元；鏈結(jié)構(gòu)、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。

　　二、高分子的應(yīng)用性能：

　　1、相對(duì)分子質(zhì)量大

　　2、溶脹與溶解（無限溶脹）

　　3、溶膠和凝膠：凝膠：觸變性、彈性、粘性

　　4、玻璃化轉(zhuǎn)變：玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間的轉(zhuǎn)變。 玻璃化溫度tg：發(fā)生該轉(zhuǎn)變的溫度。

　　5、粘流溫度：粘流態(tài)：近似于液體的狀態(tài) ，通常是材料的加工狀態(tài)。 粘流溫度：這一溫度的轉(zhuǎn)變，是熱溶材料的最低加工溫度。

　　三、常用高分子材料：

　　（一）淀粉類：

　　1、淀粉：不溶水，水中分散，60-70℃溶脹，作稀釋劑、粘合劑、崩解劑。

　　2、預(yù)膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。

　　3、羧甲基淀粉鈉cmsna ，水中分散，溶脹，體積增加300倍。作崩解劑

　　（二）、纖維素及其衍生物：

　　1、 微晶纖維素mcc：白色多孔易流動(dòng)，吸2——3倍水而膨脹。片劑優(yōu)良的輔料，填充劑、崩解劑、干燥粘合劑，吸收劑

　　2、纖維素酯類衍生物：醋酸纖維素ca：作緩釋劑包衣材料或混合壓片作阻滯劑。不溶解不溶脹 醋酸纖維素酞酸酯cap：鄰苯二甲酸醋酸纖維素，腸溶包衣材料。

　　3、纖維素醚類衍生物： 羧甲基纖維素鈉cmc-na ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉cc-na ：易溶水，良好的流動(dòng)性和吸水溶脹性，作片劑崩解劑。 甲基纖維素鈉mc ：良好水溶性，冷水中溶脹并溶解，作粘合劑，助懸劑和增稠劑。 羥丙基纖維素hpc：一般用l-hpc，水中不溶，吸水溶脹，優(yōu)良片劑崩解。 羥丙甲纖維素hpmc：冷水中易溶，低粘度：粘合劑、助懸。高粘度：骨架片填充及阻滯劑乙基纖維素ec：不溶水，緩釋劑的包衣及阻滯劑。

　　4、纖維素醚的酯衍生物：羥丙甲纖維素酞酸hpmcp，醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯hpmcas：腸溶包衣材料。

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　　1、 明膠：酸法a型，堿法b型 冷水中溶脹，40℃加快溶脹及溶解。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質(zhì)。 殼多糖及脫乙酰殼多糖：作緩釋劑的阻滯劑 ，脫乙酰殼多糖可制成控釋藥膜。

　?。ㄋ模┍┧犷惛叻肿樱?/P>

　　1、 卡波末：水中分散，

　　2、 低濃度增粘、助懸，

　　3、 凝膠是軟膏劑基質(zhì)，

　　4、 緩釋劑的阻滯劑。

　　5、 丙烯酸樹脂：包衣材料，

　　6、 阻滯劑，

　　7、 藥膜材料。

　?。ㄎ澹┮蚁╊惛叻肿樱?/P>

　　1、 聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、輔助乳化、潤(rùn)濕等。 聚維酮為PVP：溶水和乙醇，醇液作片劑粘合劑，適對(duì)水和熱敏感的藥物。交聯(lián)聚維酮CPVP：水中溶脹，優(yōu)良崩解劑。乙烯——醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控釋制劑膜材。

　　（六）其他合成高分子材料：

　　1、 聚乙二醇peg：溶水和大多極性溶劑，600以下液態(tài)作注射劑的溶劑，半固體作軟膏劑、栓劑等基質(zhì)，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。

　　2、 聚乳酸pla：可降解的埋植劑材料。

　　藥物制劑的穩(wěn)定性

　　一、概述： 藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。

　　二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化

　　三、影響因素及穩(wěn)定化方法：

　?。ㄒ唬┲苿┮蛩?： 1、PH值 2、廣義酸堿催化 3、溶劑 4、離子強(qiáng)度 5、表面活性劑 6、處方中輔料

　　（二）環(huán)境因素： 1、溫度 2、濕度和水分 3、光線 4、空氣中的氧 5、金屬離子 6、包裝材料

　?。ㄈ┧幬镏苿┓€(wěn)定化的其他方法：

　　1、 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝：

　　（1）制成固體劑型 （2）制成微囊或包合物 （3）采用直接壓片或包衣工藝2、 制成難溶性鹽

　　四、固體藥物制劑穩(wěn)定性：

　　1、 特點(diǎn)：降解反應(yīng)類型多，

　　2、 物理化學(xué)，速度一般較慢，表里不一　不均勻。

　　3、 藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉c型最好。

　　9、 固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不作乙酰水楊酸片劑的潤(rùn)滑劑。

　　10、 固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不用arrhenius， 用van t hoff 方程

　　五、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法：

　　1、影響因素試驗(yàn) ：適于原料藥考察，一批。 ≤5mm 疏松≤10mm 高溫、高濕、強(qiáng)光試驗(yàn)

　　2、加速試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑：三批 預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性，為申報(bào)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)提供資料

　　3、長(zhǎng)期試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑：三批 制定藥物的穩(wěn)定性提供依據(jù)。6個(gè)月數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月申報(bào)生產(chǎn)。 前三個(gè)主用于新藥申報(bào)

　　4、經(jīng)典恒溫法：對(duì)藥物水溶液的預(yù)測(cè)有一定的參考價(jià)值。

　　5、簡(jiǎn)便法：特別對(duì)固體藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)更方便。